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菅原 紀充 三枝 浩 樽井 隆直 成塚 智 JP 2005015400 公開特許公報(A) 20050120 2003183386 20030626 トリフルオロメチルシンナミルアルコールとその製造方法 セントラル硝子株式会社 000002200 西 義之 100108671 菅原 紀充 三枝 浩 樽井 隆直 成塚 智 7 C07C29/17 C07C33/30 C07B61/00 C07M9:00 JP C07C29/17 C07C33/30 C07B61/00 300 C07M9:00 7 ＯＬ 16 4H006 4H039 4H006AA01 4H006AA02 4H006AB01 4H006AB20 4H006AB84 4H006AC11 4H006AC24 4H006BA25 4H006BB11 4H006BB15 4H006BB25 4H006BC10 4H006BC11 4H006BC31 4H006BC34 4H006BE20 4H006BE22 4H006FC52 4H006FC74 4H039CA21 4H039CB10 【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は、医薬・農薬の中間体として有用なトリフルオロメチルシンナミルアルコールに関する。【０００２】【従来の技術】従来、トランス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールを製造する公知の方法としては、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドをトリエチルホスホノアセテートを用いてトランス−４−（トリフルオロメチル）桂皮酸エチルへと変換し、その後ジイソブチルアルミニウムヒドリド−トルエン溶液を用いて還元し、トランス−４−（トリフルオロメチル）シンナミルアルコールを得る方法がある（特許文献１、特許文献２）。また、特許文献３には、トランス−３−（トリフルオロメチル）桂皮酸をエチルクロロホルメート、トリエチルアミンの存在下、硼水素化ナトリウムで還元してトランス−３−（トリフルオロメチル）シンナミルアルコールを得る方法が開示されている。さらに、非特許文献１には１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロペン−１−オールを硫酸存在下で転位させてトランス−３−（トリフルオロメチル）シンナミルアルコールを得る方法が開示されている。【０００３】一方、シス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールを製造する公知の方法としては、特許文献４において、１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−アセチレンを出発原料に用い、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下、二酸化炭素を通気させ３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピノイック酸へと変換し、次いでジアゾメタンを用いて３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピノイック酸メチルへと変換し、さらにリンドラー触媒（パラジウム−炭酸カルシウム−酢酸鉛）の存在下、水素を用いて３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｚ）−プロペノイック酸メチルへと還元し、最後にジイソブチルアルミニウムヒドリド−ヘキサン溶液を用いて還元し、シス−３，５−ビス（トリフルオロメチル）シンナミルアルコールを得る方法が開示されている。【０００４】【特許文献１】特開平１０−１５８１６７号公報【特許文献２】特開平９−４８７９２号公報【特許文献３】特開平２−７６８６４号公報【特許文献４】特表２００２−５３２４５８号公報【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（英国），１９９４年，第５０巻，第１号，Ｐ．１７１‐１８８【０００５】【発明が解決しようとする課題】特許文献１、特許文献２などに開示された方法は、高価で取扱いが困難なジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いており、工業的に実施するのには適さない。特許文献３に示された方法は有効な方法ではあるが、原料のトランス−（トリフルオロメチル）桂皮酸が必ずしも容易には製造できず、高価であるため工業的には採用し難い。また、非特許文献１の方法は原料が容易に入手できないため、工業的に実施するのは困難である。また、いずれの方法もトランス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールを製造する方法であり、これらの方法を用いてシス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールを製造するのは困難である。【０００６】一方、特許文献４において開示された方法は、原料が高価であるばかりでなく、目的物を得るために多段階を要し、取扱いが困難な試薬を数多く用いているため工業的には実施し難い。さらにこの方法はシス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールを製造する方法であり、この方法を用いてトランス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールを製造するのは困難である。【０００７】上述のように、将来にわたって実施できる工業的なトランス−トリフルオロメチルシンナミルアルコール及びシス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールの製造方法が確立されているとは言えない。【０００８】【課題を解決するための手段】本発明者らは、トリフルオロメチルシンナミルアルコールの新規製造方法について鋭意検討したところ、工業的に入手が容易なトリフルオロメチルハロベンゼン類と安価なプロパルギルアルコールを出発原料として、反応経路を選定することにより、上記の問題点を回避し、トランス−トリフルオロメチルシンナミルアルコール及びシス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールそれぞれを選択的に作り分けられることを見出し、本発明に到達したものである。【０００９】すなわち、本発明は（式１）に示すように、トリフルオロメチルハロベンゼン類からトランス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールまたはシス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールをそれぞれ選択的に製造する方法を提供する。【００１０】さらに本発明は、トランス−３，５−ビス（トリフルオロメチル）シンナミルアルコール、シス−４‐トリフルオロメチルシンナミルアルコール、シス−３‐トリフルオロメチルシンナミルアルコールをそれぞれ提供する。【００１１】本発明の「第１の方法」は、下記の「工程▲２▼」によりなる、または「工程▲１▼」と「工程▲２▼」の２つの工程によりなる、トランス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールの製造方法である。工程▲１▼：化合物［１］をプロパルギルアルコールとカップリングさせて、化合物［２］とする炭素−炭素カップリング工程。工程▲２▼：化合物［２］を還元して、位置選択的に化合物［３］を得る「トランス還元工程」。【００１２】本発明の「第２の方法」は、下記の「工程▲３▼」によりなる、または「工程▲１▼」と「工程▲３▼」の２つの工程によりなる、シス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールの製造方法である。工程▲１▼：化合物［１］をプロパルギルアルコールとカップリングさせて、化合物［２］とする炭素−炭素カップリング工程。工程▲３▼：化合物［２］を還元して、位置選択的に化合物［４］を得る「シス還元工程」。【００１３】【化１１】【００１４】（式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表し、ｎは１または２を表す。）「工程▲１▼」の「炭素−炭素カップリング工程」は、トリフルオロメチルハロベンゼンをパラジウム触媒と塩基性物質の存在下、プロパルギルアルコールと反応させる工程であり、主生成物は３−（トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オールである。「工程▲２▼」の「トランス還元工程」は、アルミニウムを含んだアート錯体型還元剤を用いて、３−（トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オールを位置選択的にトランス体へ還元する工程である。主生成物はトランス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールである。「工程▲３▼」の「シス還元工程」は、パラジウム触媒の存在下、水素を用いて、３−（トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オールを位置選択的にシス体へ還元する工程である。主生成物はシス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールである。「工程▲２▼」または「工程▲３▼」の終了後、蒸留、再結晶、晶析などにより、トランス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールまたはシス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールのみを高純度で取り出すことが可能である。【００１５】まず、本発明の「工程▲１▼」の「炭素−炭素カップリング工程」について説明する。この「工程▲１▼」は、本発明「第１の方法」と「第２の方法」に共通するものであり、トリフルオロメチルハロベンゼンをパラジウム触媒と塩基性物質の存在下、プロパルギルアルコールと反応させる工程である。【００１６】炭素−炭素カップリング工程で原料となる一般式［１］で表されるトリフルオロメチルハロベンゼンとしては、ｎが１であるものとして、２−フルオロベンゾトリフルオリド、３−フルオロベンゾトリフルオリド、４−フルオロベンゾトリフルオリド、２−クロロベンゾトリフルオリド、３−クロロベンゾトリフルオリド、４−クロロベンゾトリフルオリド、２−ブロモベンゾトリフルオリド、３−ブロモベンゾトリフルオリド、４−ブロモベンゾトリフルオリド、２−ヨードベンゾトリフルオリド、３−ヨードベンゾトリフルオリド、４−ヨードベンゾトリフルオリドがあげられる。ｎが２であるものとしては、１−フルオロ−２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−フルオロ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−フルオロ−２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−フルオロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−フルオロ−３，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−フルオロ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−クロロ−２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−クロロ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−クロロ−２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−クロロ−３，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−クロロ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ブロモ−２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ブロモ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ブロモ−２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ブロモ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ブロモ−３，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ブロモ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ヨード−２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ヨード−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ヨード−２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ヨード−２，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ヨード−３，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ヨード−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンがあげられる。これらのうち、反応性の点で、ハロゲンが臭素またはヨウ素であるものが好ましい。【００１７】前記、一般式［１］で表されるトリフルオロメチルハロベンゼンと、プロパルギルアルコールとから一般式［２］で表される３−（トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オールを得る反応に於いて、プロパルギルアルコールの使用量は、特に制限を加える必要はないが、トリフルオロメチルハロベンゼン１モル当たり、通常、０．８〜１０モルであり、好ましくは１〜３モルである。【００１８】パラジウム触媒としては、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｍｅ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｍ−Ｍｅ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｐ−Ｍｅ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅ３）２、ＰｄＢｒ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２〔Ｐ（Ｐｈ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｐ（Ｐｈ）２〕、ＰｄＣｌ２〔Ｐ（Ｐｈ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐ（Ｐｈ）２〕、ＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２、Ｐｄ（ＣＯ）（ＰＰｈ３）３、ＰｈＰｄＩ（ＰＰｈ３）２、ＰｈＰｄＢｒ（ＰＰｈ３）２、ＰｈＰｄＢｒ（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２（ＰＥｔ２Ｐｈ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅ２Ｐｈ）２、Ｐｄ２Ｂｒ４（ＰＰｈ３）２、パラジウム／炭素など、一般的に入手できるパラジウム化合物が好適に用いられる。ここでＰｈはフェニル基、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、ｏ−はオルト置換、ｍ−はメタ置換、ｐ−はパラ置換を表す。これらのパラジウム触媒の使用量は、一般式［１］で表されるトリフルオロメチルハロベンゼン１モル当たり、通常、０．００１〜０．１モルの範囲である。【００１９】この反応では上記金属触媒の他に、助触媒として、３価のリン化合物を用いても良い。それらとしては、一般式［５］Ｒ１ −（Ｒ２ −）Ｐ−Ｒ３ ［５］（式［５］中、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ は、同一または相異なるアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基またはハロゲン原子を示す。）で示される化合物が好ましく、具体的にはトリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスファイト、三塩化リンなどが例示される。またこの他に、一般式［６］（Ｒ１）２Ｐ−Ｑ−Ｐ（Ｒ２）２ ［６］（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ、Ｑは−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１〜８の整数。より好ましくは１〜４の整数。）で表されるアルキレン基を表す）で表されるホスフィンも好ましい。具体的には１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンなどが例示できる。これらのリン化合物使用量は、上記の金属触媒１モル当たり、０．５ 〜５０モルが好ましく、さらに好ましくは１０〜３０モルである。【００２０】さらにこれらの触媒に加え、銅触媒を用いることができ、かかる銅触媒としては、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酸化銅、シアン化銅などが挙げられるが、ヨウ化銅が特に好ましく、これらの使用量は、一般式［１］で表される原料トリフルオロメチルハロベンゼン１モル当たり、通常０．００１〜０．１モルの範囲である。勿論これ以上使用することも可能であるが、特に大量使用するメリットもない。【００２１】塩基性物質としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムなど）、カルボン酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）、水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなど）などや有機塩基が挙げられるが、３級アミンまたは２級アミン（有機塩基）が特に好ましく用いられ、これらとしてはジエチルアミン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、ルチジン、２−メチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが例示される。塩基の使用量は、通常、トリフルオロメチルハロベンゼン１モル当たり、１〜５モルである。【００２２】必要により、適当な溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリルアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、トルエン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンなどを反応溶媒として使用することもできる。また、上記塩基を溶媒として用いることもできる。これらの反応溶媒の使用量は特に制限されない。【００２３】上記反応は通常窒素、アルゴン等の不活性ガス中で行われる。該反応においては、反応温度を高めることにより目的とする化合物の収率を向上させることができるが、あまり高温では副生物が増加するので、通常、反応温度は１５〜１６０℃が好ましく、さらに好ましくは３０〜１４０ ℃である。【００２４】反応時間については、特に制限はない。反応終了後、抽出、蒸留、再結晶等の通常の手段により、３−（トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オール［２］を得ることができる。また、必要によりカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶等により精製することもできる。【００２５】次に、本発明の「工程▲２▼」の「トランス還元工程」について説明する。この「工程▲２▼」は、本発明の「第１の方法」の第２番目の反応工程であり、３−（トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オール［２］を、アルミニウムを含んだアート錯体型還元剤により還元し、トランス−トリフルオロメチルシンナミルアルコール［３］へと変換する工程である。【００２６】トランス還元工程では、アルミニウムを含んだアート錯体型還元剤を使用することが重要である。アルミニウムを含んだアート錯体型還元剤を使用することにより、３−（トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オール［２］の三重結合部位と反応し、トランス型のトリフルオロメチルシンナミルアルコール［３］を選択的に得ることができる。【００２７】アルミニウムを含んだアート錯体型還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化トリス（ｔ−ブトキシ）リチウムアルミニウム、水素化トリス（メトキシ）リチウムアルミニウム、水素化トリス（エトキシ）リチウムアルミニウム、水素化トリス（ｎ−プロポキシ）リチウムアルミニウム、水素化トリス（イソプロポキシ）リチウムアルミニウム、水素化トリス（ｎ−ブトキシ）リチウムアルミニウム、水素化トリス（イソブトキシ）リチウムアルミニウム、水素化ｔ−ブトキシリチウムアルミニウム、水素化メトキシリチウムアルミニウム、水素化エトキシリチウムアルミニウム、水素化ｎ−プロポキシリチウムアルミニウム、水素化イソプロポキシリチウムアルミニウム、水素化ｎ−ブトキシリチウムアルミニウム、水素化イソブトキシリチウムアルミニウム、水素化ビス（イソブチル）メチルリチウムアルミニウムなどが好ましく使用できる。これらの中で操作性、安全性の面で、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムが特に好ましい。還元剤の使用量は、３−（トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オール［２］１モルに対して、次の（式２）で示されるモル数以上用いるのが好ましい。【００２８】【化１２】【００２９】すなわち、水素化リチウムアルミニウムの場合には０．５モル以上であり、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの場合には１．０モル以上である。水素化リチウムアルミニウムの場合には、通常、０．４モルから５．０モル使用されるが、０．５モルから２．５モル用いるのが好ましい。ナトリウム水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムの場合には０．８モルから１０．０モル使用されるが、１．０モルから５．０モル用いるのが好ましい。勿論これ以上使用することも可能であるが、特に大量使用するメリットもない。【００３０】トランス還元工程は、通常、溶媒を使用するのが好ましい。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン等のアルカン類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物などがあげられるが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、トルエン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンが好ましい。これらの反応溶媒の使用量は特に制限されないが、３−（トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オール［２］１ｇに対して０．５ｍｌから１００ｍｌ使用するのが好ましく、さらに好ましくは３ｍｌから３０ｍｌの範囲である。勿論これ以上使用することも可能であるが、特に大量使用するメリットもない。【００３１】上記反応は通常窒素、アルゴン等の不活性ガス中で行われる。該反応において、通常反応温度は−１００〜＋１００ ℃であり、好ましくは−７８〜＋５０ ℃である。反応時間については、特に制限はない。反応終了時、通常シス−トリフルオロメチルシンナミルアルコール［４］は全く生成していないか、生成していても微量である。従って、トランス体とシス体との分離は通常必要としない。しかしながら微量に残存する原料［２］や着色成分を除去するために、抽出、蒸留、再結晶等の通常の手段により、より高純度のトランス−トリフルオロメチルシンナミルアルコール［３］を得ることができる。また、必要によりカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶等により精製することもできる。【００３２】次に、本発明の「工程▲３▼」の「シス還元工程」について説明する。この「工程▲３▼」は、本発明の「第２の方法」の第２番目の反応工程であり、「工程▲１▼」で得られた３−（トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オール［２］を、パラジウム触媒の存在下、水素を用いて位置選択的に還元し、シス−トリフルオロメチルシンナミルアルコール［４］へと変換する工程である。【００３３】本工程では、パラジウム触媒を用いることが特に重要である。パラジウム触媒を用いることにより、目的とするシス型のトリフルオロメチルシンナミルアルコールを選択的に得ることが可能となる。【００３４】パラジウム触媒としては、基本的に水素を吸蔵し還元能力を有するものは全て使用することができる。具体的には、パラジウム担持活性炭、パラジウム担持アルミナ、パラジウム担持シリカゲル、パラジウム担持ポリマー、パラジウム−グラファイトなどを使用することもできる。しかし、パラジウムの他に、その活性を低下させる成分（バリウム、カルシウム、鉛、キノリンなど）が共存する触媒を用いると、目的物のオレフィンがさらに水素化し単結合まで還元されることを効果的に防止でき、目的物の選択率が向上するので、より好ましい。このような「敢えて触媒の活性を低下させた（被毒した）触媒」の例としては、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−硫酸バリウム−キノリン、パラジウム−炭酸カルシウム、パラジウム−炭酸ストロンチウム、塩化パラジウム−ジメチルホルムアミド、パラジウム担持活性炭−キノリン、パラジウム−炭酸カルシウム−酸化鉛−塩化マンガン、水素化ホウ素パラジウム担持活性炭、酢酸パラジウム−水素化ナトリウム−キノリン、リンドラー触媒（パラジウム−炭酸カルシウム−酢酸鉛）などがあげられる。これらのうち、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−硫酸バリウム−キノリン、パラジウム−炭酸カルシウム、リンドラー触媒（パラジウム−炭酸カルシウム−酢酸鉛）が特に好ましく、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−硫酸バリウム−キノリンがさらに好ましい。【００３５】これらのパラジウム触媒の使用量は、原料３−（トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オール１モル当たり通常、０．００１〜０．１モルの範囲が好ましい。【００３６】該反応において必要とされる水素の理論量は原料３−（トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オール［２］に対して１モルである。しかし実際には、反応器内に常圧または加圧で水素ガスを送り込んで反応させ、原料が十分に消費され目的物に変換されるか、水素ガスがもはや吸収されなくなった時点をもって反応工程を終了すればよい。反応器内に一時に過剰の水素ガスを送り込み、加圧したとしても、本発明の方法では、水素化の過反応により、二重結合が単結合まで還元されたり、水酸基が脱離したり、芳香環が還元を受けたりすることはないか、わずかに抑えられる。該反応において、水素の供給方式は、流通式でも密閉式でも良い。流通式の場合、供給する水素の量は特に制限されない。密閉式の場合、供給する水素の圧力は通常０．０１ＭＰａから２．０ＭＰａであり、好ましくは０．０５ＭＰａから１．０ＭＰａである。さらに好ましくは０．１ＭＰａから０．５ＭＰａである。【００３７】シス還元工程では、原料３−（トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オール［２］が液体である場合、敢えて溶媒を使用する必要は無いが、溶媒を使用することもできる。［２］が固体である場合には溶媒を使用するのが好ましい。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン等のアルカン類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物などがあげられるが、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、トルエン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンが好ましい。これらの反応溶媒の使用量は特に制限されないが、３−（トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オール［２］１ｇに対して０．５ｍｌから１００ｍｌ使用するのが好ましく、さらに好ましくは３ｍｌから３０ｍｌの範囲である。勿論これ以上使用することも可能であるが、特に大量使用するメリットもない。【００３８】上記反応において、通常反応温度は、流通式の場合、−１００℃以上、使用する溶媒の沸点以下の範囲であり、密封式の場合、−１００℃から＋１００℃が好ましい。さらに好ましくは、−３０℃〜＋５０℃である。【００３９】反応時間については、特に制限はない。反応終了時、通常トランス−トリフルオロメチルシンナミルアルコール［３］は全く生成していないか、生成していても微量である。従って、トランス体とシス体との分離は通常必要としない。しかしながら微量に残存する原料［２］や着色成分を除去するために、抽出、蒸留、再結晶等の通常の手段により、より高純度のシス−トリフルオロメチルシンナミルアルコール［３］を得ることができる。また、必要によりカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶等により精製することもできる。【００４０】【実施例】次に、実施例をもって本発明を例示するが、本発明はこれらの実施例によって限定されない。【００４１】［実施例１］ ３−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２−プロピン−１−オール【００４２】【化１３】【００４３】窒素雰囲気下、４―ブロモ―α，α，α―ベンズトリフロオリド１３５ｇ（０．６０ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン４００ｍｌに溶かし、２−プロピン−１−オール５２ｇ（０．９２ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１４７ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１．５７ｇ（６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）３４３ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１８２ｇ（１．８ｍｏｌ）を加えた後、９０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却後、水を加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。水層は１，４−ジオキサンで洗浄した。有機層を併せて水で洗浄した。溶媒を留去して得られる油状物を減圧蒸留（１２６℃／１．７ｋＰａ）し、留去液を冷やして目的化合物９１．３ｇ（収率７６％・純度９８．１％）を淡黄色結晶として得た。ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．７６（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）， ４．５２（２Ｈ，ｓ）， ７．５３ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。【００４４】［実施例２］ トランス−４−（トリフルオロメチル）シンナミルアルコール【００４５】【化１４】【００４６】窒素雰囲気下、３−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２−プロピン−１−オール２２．７ｇ（０．１１ｍｏｌ）をトルエン２７０ｍＬに溶かし、０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（７０％，トルエン溶液）３６ｇ （０．１３ｍｏｌ）を滴下により加えた後、２５℃まで昇温し、４時間撹拌した。水を加えてクエンチし、溶媒、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて抽出し、溶媒留去した後、ヘキサン４５０ｍＬを加え晶析により精製して目的化合物１９．９ｇ（収率８７％・純度９８．９％）を白色結晶として得た。このときシス−４−（トリフルオロメチル）シンナミルアルコールは全く得られなかった（トランス選択性１００％）。ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．６３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）， ４．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．４Ｈｚ）， ６．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．０，５．２Ｈｚ）， ６．６７（１Ｈ，ｍ）， ７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。【００４７】［実施例３］ シス−４−（トリフルオロメチル）シンナミルアルコール【００４８】【化１５】【００４９】３−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２−プロピン−１−オール１．００ｇ（５．０ｍｍｏｌ），キノリン１１７ｍｇをテトラヒドロフラン６ｍＬに溶かし、反応器内を窒素で置換した。５％パラジウム／硫酸バリウム１２０ｍｇを添加し、水素を吹き込んだ。反応終了後、反応液をセライトにて濾過した。濾液を濃縮後、酢酸エチルにて希釈し、２Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水で洗浄した。溶媒を留去して得られる油状物を減圧蒸留（１０６℃／０．７ｋＰａ）し、目的化合物０．７４ｇ（収率７３％、純度９９．６％）を得た。このときトランス−４−（トリフルオロメチル）シンナミルアルコールは全く得られなかった（シス選択性１００％）。ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．４Ｈｚ）， ５．９９（１Ｈ，ｄｔ， Ｊ＝１２．０，６．４Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｍ）， ７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。【００５０】［実施例４］ ３−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２−プロピン−１−オール【００５１】【化１６】【００５２】窒素雰囲気下、３―ブロモ―α，α，α―ベンズトリフロオリド４５．０ｇ（０．２０ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１４０ｍｌに溶かし、２−プロピン−１−オール１６ｇ（０．２８ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）４９ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン５２３ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）１１４ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６１ｇ（０．６０ｍｏｌ）を加えた後、９０℃で３５時間撹拌した。室温に冷却後、水を加え有機層と水層を分離した。水層は１，４−ジオキサンで洗浄した。有機層を併せて水で洗浄した。溶媒を留去して得られる油状物を減圧蒸留（１２８℃／１．７ｋＰａ）し、留去液を冷やして目的化合物１６．５ｇ（収率４１％、純度９８．３％）を淡黄色液体として得た。ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．８６（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）， ４．５１（２Ｈ，ｓ）， ７．４３（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．６９（１Ｈ，ｓ）。【００５３】［実施例５］ トランス−３−（トリフルオロメチル）シンナミルアルコール【００５４】【化１７】【００５５】窒素雰囲気下、３−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２−プロピン−１−オール４．００ｇ（２０ｍｍｏｌ）をトルエン４０ｍＬに溶かし、０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（７０％，トルエン溶液）６．４ｇ （２２ｍｍｏｌ）を滴下により加えた後、２５℃まで昇温し、２時間撹拌した。水を加えてクエンチし、溶媒、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて抽出し、溶媒留去した。目的化合物３．９７ｇ（収率９８％、純度９９．４％）を得た。このときシス−３−（トリフルオロメチル）シンナミルアルコールは全く得られなかった（トランス選択性１００％）。ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．９５（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）， ４．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．６Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．８，５．６Ｈｚ）， ６．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．８，１．６Ｈｚ）， ７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．６２（１Ｈ，ｓ）。【００５６】［実施例６］ シス−３−（トリフルオロメチル）シンナミルアルコール【００５７】【化１８】【００５８】３−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２−プロピン−１−オール２．００ｇ（１０．０ｍｍｏｌ），キノリン２５０ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かし、反応器内を窒素で置換した。５％パラジウム／硫酸バリウム２００ｍｇを添加し、水素を吹き込んだ。８時間攪拌後、反応液をセライトにて濾過した。濾液を濃縮後、酢酸エチルにて希釈し、２Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水で洗浄した。溶媒を留去して、目的化合物２．００ｇ（収率９９％、純度８５．６％）を淡橙色液体として得た。このときトランス−３−（トリフルオロメチル）シンナミルアルコールは全く得られなかった（シス選択性１００％）。ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，６．６Ｈｚ）， ５．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，６．６Ｈｚ）， ６．５９（１Ｈ，ｍ）， ７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．４５（１Ｈ，ｓ）， ７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。【００５９】［実施例７］ ３−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕−２−プロピン−１−オール【００６０】【化１９】【００６１】窒素雰囲気下、１−ブロモ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン５８．６ｇ（０．２０ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１７６ｍｌに溶かし、２−プロピン−１−オール１５ｇ（０．２８ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）４４９ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン５２５ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）１１４ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６１ｇ（０．６０ｍｏｌ）を加えた後、７０℃で９時間撹拌した。室温に冷却後、水を加え、有機層と水層を分離した。水層は１，４−ジオキサンで洗浄した。有機層を併せて水で洗浄した。溶媒を留去して得られる油状物を減圧蒸留（９０℃／０．５３ｋＰａ）し、目的化合物３２．０ｇ（収率６０％、純度９９．３％）を白色結晶として得た。ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ：１．９８（１Ｈ，ｂｒ， ＯＨ）， ４．５１（２Ｈ，ｓ）， ７．７９（１Ｈ，ｓ），７．８４（２Ｈ，ｓ）。【００６２】［実施例８］ トランス−３，５−ビス（トリフルオロメチル）シンナミルアルコール【００６３】【化２０】【００６４】窒素雰囲気下、３−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕−２−プロピン−１−オール５．３６ｇ（２０ｍｍｏｌ）をトルエン５４ｍＬに溶かし、０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム）（７０％，トルエン溶液）６．４ｇ （２２ｍｍｏｌ）を滴下により加えた後、２５℃まで昇温し、４時間撹拌した。水を加えてクエンチし、溶媒、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて抽出し、溶媒留去した。目的化合物５．２８ｇ（収率９８％・純度９２．９％）を白色固体として得た。このときシス−３，５−ビス（トリフルオロメチル）シンナミルアルコールは全く得られなかった（トランス選択性１００％）。ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．９５（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）， ４．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ），６．５２ （１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．８，５．２Ｈｚ）， ６．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．８，１．６Ｈｚ）， ７．７３（１Ｈ，ｓ）， ７．７８（２Ｈ，ｓ）。【００６５】［実施例９］ ３−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２−プロピン−１−オール【００６６】【化２１】【００６７】窒素雰囲気下、４―ヨード―α，α，α―ベンズトリフロオリド５．４５ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１６ｍｌに溶かし、２−プロピン−１−オール１．２ｇ（２２ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）４．９ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン５３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）１１ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６．１ｇ（６０ｍｍｏｌ）を加えた後、７０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、水を加え、有機層と水層を分離した。水層は１，４−ジオキサンで洗浄した。有機層を併せて水で洗浄した。溶媒を留去して得られる油状物を減圧蒸留（１２６℃／１．７ｋＰａ）し、留去液を冷やして目的化合物３．５ｇ（収率８７％・純度９１．４％）を淡黄色結晶として得た。【００６８】【発明の効果】本発明は、容易に入手可能なトリフルオロメチルハロベンゼンとプロパルギルアルコールを出発原料として、医・農薬の中間原料として有用なトランス−トリフルオロメチルシンナミルアルコール及びシス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールのそれぞれを選択的に効率良く得る手段を提供する。 一般式［２］（式中、ｎは１または２を表す。）で表される３−（トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オールを、アルミニウムを含んだアート錯体型還元剤により位置選択的に還元し、一般式［３］（式中、ｎは１または２を表す。）で表されるトランス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールを製造する方法。 一般式［２］（式中、ｎは１または２を表す。）で表される３−（トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オールを、パラジウム触媒の存在下、水素を用いて位置選択的に還元し、一般式［４］（式中、ｎは１または２を表す。）で表されるシス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールを製造する方法。 下記の２工程を含むトランス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールの製造方法。▲１▼一般式［１］（式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表し、ｎは１または２を表す。）で表されるトリフルオロメチルハロベンゼンをパラジウム触媒と塩基性物質の存在下プロパルギルアルコールと反応させる工程。▲２▼ ▲１▼の工程から得られる一般式［２］（式中、ｎは１または２を表す。）で表される３−（トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オールを、アルミニウムを含んだアート錯体型還元剤により位置選択的に還元し、一般式［３］（式中、ｎは１または２を表す。）で表されるトランス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールを製造する工程。 下記の２工程を含むシス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールの製造方法。▲１▼一般式［１］（式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表し、ｎは１または２を表す）で表されるトリフルオロメチルハロベンゼンをパラジウム触媒と塩基性物質の存在下プロパルギルアルコールと反応させる工程。▲２▼ ▲１▼の工程から得られる一般式［２］（式中、ｎは１または２を表す。）で表される３−（トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オールを、パラジウム触媒の存在下、水素を用いて位置選択的に還元し、一般式［４］（式中、ｎは１または２を表す。）で表されるシス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールを製造する工程。 トランス−３，５−ビス（トリフルオロメチル）シンナミルアルコール。 シス−４‐トリフルオロメチルシンナミルアルコール。 シス−３‐トリフルオロメチルシンナミルアルコール。 【課題】医薬、農薬の重要中間体であるトランス−トリフルオロメチルシンナミルアルコール及びシス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールの工業的な製造方法を提供する。【解決手段】トリフルオロメチルハロベンゼンをパラジウム触媒と塩基性物質の存在下プロパルギルアルコールと反応させ、得られた（トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オールを位置選択的に還元し、トランス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールまたはシス−トリフルオロメチルシンナミルアルコールに誘導する。【選択図】なし

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