生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_不溶性粉体、皮膚バリア機能回復粉体、肌荒れ防止・改善粉体及びそれを含む皮膚外用剤 |
| 出願番号： | 2002344179 |
| 年次： | 2005 |
| IPC分類： | 7,A61K7/48,A61K7/00,A61K7/02 |
特許情報キャッシュ
藤原 重良 傳田 光洋 高田 定樹 宮本 剛 小川 克基 JP 3660660 特許公報(B2) 20050325 2002344179 20021127 不溶性粉体、皮膚バリア機能回復粉体、肌荒れ防止・改善粉体及びそれを含む皮膚外用剤 株式会社資生堂 000001959 岩橋 祐司 100092901 藤原 重良 傳田 光洋 高田 定樹 宮本 剛 小川 克基 20050615 7 A61K7/48 A61K7/00 A61K7/02 JP A61K7/48 A61K7/00 B A61K7/02 N 7 A61K 7/00-7/50 C09C 1/00-3/12 C09D 15/00-17/00 CAPLUS(STN) JICSTファイル(JOIS) 特開平０９−１４２８３６（ＪＰ，Ａ） 特開平０９−３１５９２６（ＪＰ，Ａ） 特開平１１−１３０６５２（ＪＰ，Ａ） 特開平０６−００９３５９（ＪＰ，Ａ） 特開２００３−０１２４９１（ＪＰ，Ａ） 特開２００２−３５６４１５（ＪＰ，Ａ） 4 2004175724 20040624 21 20031007 ▲高▼岡 裕美 【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は不溶性粉体、特にその皮膚バリア機能回復効果、及び肌荒れ防止・改善効果に関する。【０００２】【従来の技術】皮膚は解剖学的に表皮、真皮、皮下組織に大別され、そのうちの表皮は基底層、有棘層、顆粒層、及び角層から構成されている。表皮の角層は非常に薄く厚さ２０μｍにも満たない。従って紫外線、乾燥、大気汚染、微生物等の外的刺激、皮脂分泌、汗腺機能、表皮代謝、加齢等の内的要因により、乾燥や肌荒れを引き起こしやすい。このような乾燥や肌荒れに対して、従来は保湿、保水作用の高いアミノ酸、多糖類、脂質、天然高分子等を皮膚外用剤等に配合することが行われていた。【０００３】【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これらを多量に配合した皮膚外用剤等はべたつく傾向にあり、使用面での弊害を生じることがあった。一方で、粉体のような皮膚内部へ浸透しない固形物を有効成分として肌荒れ改善に用いることができれば、より安全性を高めることができると考えられる。【０００４】本発明は、前記従来の課題に鑑みなされたもので、優れた皮膚バリア機能回復効果、肌荒れ防止改善効果を持つ不溶性粉体及びそれを配合した皮膚外用剤を提供することを目的とする。【０００５】【課題を解決するための手段】上記課題に鑑み、本発明者らが鋭意検討した結果、特定の性質を持つ不溶性粉体は、優れた皮膚バリア機能回復効果、及び肌荒れ防止・改善効果を持つことを見出し、本発明を完成するに至った。【０００６】 本発明の第一の主題は即ち、硫酸バリウムを主成分とし、ｐＨ７．５におけるζ電位が負の値であり、平均一次粒子径が３〜１００μｍ、アスペクト比が３〜２５０であることを特徴とする不溶性粉体である。 ζ電位とは液体と固体が接するときに生じる接触電位差のうち界面動電現象に関与する部分をいい、対象物の表面荷電状態の評価に好適に用いられる。本発明におけるζ電位の測定方法は以下の通りである。【０００７】ｐＨ７．５のＴｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液中に試料を分散・超音波処理した後、１８時間放置した上澄み液を測定に用いた。ζ電位は大塚電子株式会社製の電気泳動光散乱光度計ＬＥＺＡ−６００を用いて測定した。測定は３回行い、結果はその平均値で表した。【０００８】また、アスペクト比とは（平均一次粒子径）／（平均厚み）を表す。前記不溶性粉体において、硫酸バリウムを主成分とすることが好適である。【０００９】本発明の第二の主題は、前記粉体からなることを特徴とする皮膚バリア機能回復粉体、肌荒れ防止・改善粉体である。本発明の第三の主題は、前記粉体の含有量が１〜３０質量％であることを特徴とする皮膚外用剤である。【００１０】【発明の実施の形態】以下に、本発明の好適な実施形態について説明する。本発明にかかる不溶性粉体はζ電位が負であることが好適である。負のζ電位を持つ不溶性粉体は、肌上で陰イオンを引き寄せる。そのため該陰イオンに引き寄せられる形でカルシウムイオン、マグネシウムイオンが表皮の上層部に局在する。表皮を介した電気二重層の形成により、カルシウムイオン、マグネシウムイオンの拡散が抑制される。【００１１】本発明にかかる不溶性粉体は平均一次粒子径が３〜１００μｍであることが好適である。本発明にかかる不溶性粉体はアスペクト比が３〜２５０であることが好適である。平均一次粒子径が３μｍ以上、アスペクト比が３以上であると、粒子内電子の移動が起きないので、前記電気二重層が安定する。また、平均一次粒子径が１００μｍを超える場合、あるいはアスペクト比が２５０を超える場合は、皮膚外用剤に配合したとき使用性が悪くなることがある。また、本発明において用いられる不溶性粉体の種類は、前記条件を満たすものであれば特に制限されず、例えば、硫酸バリウム等が挙げられる。【００１２】本発明にかかる硫酸バリウム粉体は、バリウムイオンを含むバリウム化合物溶液と硫酸イオンを含む硫酸化合物溶液とを混合する方法等の常法によりて製造することができる。反応温度は５０〜１００℃が好適であり、特に７０〜１００℃が最適である。バリウム化合物バリウム化合物は、水、アルコール等の溶媒中でバリウムイオンを生じるものであればいずれでもよく、特に限定されるものではない。例えば、水酸化バリウム、塩化バリウム、硫化バリウム、硝酸バリウム、酢酸バリウム等が挙げられる。中でも副生成物の処理が容易であることから、塩化バリウム、水酸化バリウムが好適である。【００１３】硫酸化合物硫酸化合物は、水、アルコール等の溶媒中で硫酸イオンを生じるものであればいずれでもよく、特に限定されるものではない。例えば、硫酸、硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム等が挙げられるが、硫酸、硫酸ナトリウム、及び硫酸アンモニウムが好適である。【００１４】バリウム溶液、硫酸溶液バリウム化合物、硫酸化合物は、水、アルコール等の溶媒に溶解させた状態で使用する。バリウム化合物、硫酸化合物の濃度は共に０．００１〜０．１mol/Lであることが好適である。０．００１mol/Lより小さいと工業的製法として効率が悪くなり、０．１mol/Lより大きいと過飽和となり、微少な粒子が多数発生し凝集が起こる。本発明においてバリウムイオンと硫酸イオンは、モル比で１：０．５〜２であることが好ましい。硫酸イオンがバリウムイオンに対してモル比０．５未満、又は２を越えると工業的製法として効率が悪くなる。【００１５】本発明の不溶性粉体は金属ドープ型硫酸バリウムであっても良い。金属ドープ硫酸バリウム粉体は、バリウムイオンと硫酸イオンとを金属イオンの共存下で反応させることにより製造することができる。例えば、（Ａ）バリウムイオンを含むバリウム化合物溶液中と（Ｂ）金属イオンを含む金属塩化合物溶液とを混合した後（Ｃ）硫酸イオンを含む硫酸化合物溶液に加える方法、及び（Ａ）バリウムイオンを含むバリウム化合物溶液中と（Ｃ）硫酸イオンを含む硫酸化合物溶液とを（Ｂ）金属イオンを含む金属塩化合物溶液に加える方法等で製造することができる。反応温度は５０〜１００℃が好適であり、特に７０〜１００℃が最適である。【００１６】ドープさせるのに好適な金属イオンは、亜鉛イオン、ナトリウムイオン、リチウムイオンである。これらは、１種類又は２種類以上を組み合わせて用いることができる。それぞれの金属イオンは金属塩化合物の水溶液又はアルコール溶液として与えられる。リチウム塩としては、水酸化リチウム、塩化リチウム、硝酸リチウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム等が使用される。ナトリウム塩としては、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が使用される。亜鉛塩としては、水酸化亜鉛、塩化亜鉛、硝酸亜鉛、炭酸亜鉛、酢酸亜鉛等が使用される。【００１７】本発明の金属ドープ硫酸バリウム粉体においてバリウムイオン、硫酸イオン、及び金属イオンは、モル比で１ ： ０．５〜２ ： ０．００１〜１０であることが好ましい。金属イオンがバリウムイオンに対してモル比０．００１未満では本発明の効果が充分に発揮されず、１０を越えると生成する硫酸バリウム粉体が凝集を起こす。また、硫酸イオンがバリウムイオンに対してモル比０．５未満、又は２を越えると工業的製法として効率が悪くなる。【００１８】本発明の不溶性粉体を皮膚外用剤に配合する場合、不溶性粉体は皮膚外用剤全量に対して１〜３０質量％、特に８〜３０質量含まれることが好ましい。１質量％未満では本発明の効果が充分に発揮されず、３０質量％を越えると製剤化が困難になる。【００１９】本発明の皮膚外用剤には、上記必須成分以外に、化粧品及び／又は皮膚科学的領域において常套的に使用される付加的な成分を必要に応じて適宜配合することができる。例えば、脂肪酸セッケン、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アシル−N−メチルタウリン塩、アルキルエーテルリン酸エステル塩、N-アシルアミノ酸塩、有機酸モノグリセリドなどのアニオン性界面活性剤、塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化ジアルキルジメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化アルキルピリジニウムなどのカチオン性界面活性剤、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルアミドジメチルアミノ酢酸ベタイン、2−アルキル−N−カルボキシ−N−ヒドロキシイミダゾリニウムベタイン、レシチン、酵素分解レシチンなどの両性界面活性剤、アルキルポリオキシエチレン型、多価アルコールエステル型、アルキルポリグルコシド型、アルキルポリグリセリン型、シュガーエステル型、ポリエチレンオキサイド・ポリプロピレンオキサイド共重合体型、ソルビタン脂肪酸エステル、ジメチコンコポリオールなどの非イオン性界面活性剤、グリセリン、プロピレングリコール、1，3−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、乳酸ナトリウム、2−ピロリドン−5−カルボン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムなどの保湿剤、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの半合成高分子、キサンタンガム、デキストラン、ヒアルロン酸、カゼイン、コラーゲンなどの天然高分子、高分子量シリコーン、ベンゾフェノン誘導体、パラアミノ安息香酸誘導体、メトキシ桂皮酸誘導体などの紫外線吸収剤、トコフェロール、BHTなどの酸化防止剤、EDTA、クエン酸、ヘキサメタリン酸、ピロ亜硫酸などの金属イオン封鎖剤、シリコーンマイクロエマルション、高圧乳化マイクロエマルションなどの微細エマルション、アルコール、等を含む事が出来る。【００２０】さらに有効成分としては、例えば、アルブチン、アスコルビン酸とその誘導体などの美白薬剤、レチノールとその誘導体などの抗老化薬剤、乳酸、グリコール酸などのα−ヒドロキシ酸類、育毛剤、ビタミン類、抗炎症剤、殺菌剤、各種の塩類等を含む事が出来る。【００２１】また、その使用形態も任意であり、例えば化粧水、クリーム、乳液、ローション、パック、軟膏、ムース、及び石けんの他、ファンデーション、アイシャドー、しみ・隈カバー、リップクリーム、マスカラ、口紅、ボディ用メークアップ製品等のメークアップ化粧料、ヘアーリンス、シャンプー、皮膚の日焼け止めクリームまたは日焼け用クリーム、さらには皮膚科用軟膏、浴用剤等、従来化粧品及び／又は皮膚科学的領域において用いるものであれば何れの形態でも使用することができる。【００２２】【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。また配合量は特に指定がない限り質量％で示す。初めに表１の不溶性粉体について、皮膚バリア機能回復効果を調べるために以下の試験を行った。【００２３】皮膚バリア機能回復率の測定方法１．水分蒸発量測定装置（Meeco）でヘアレスマウス背部の経皮水分蒸発量（TEWL）を測定した。この値をTEWLの回復率１００％と定義する。２．ヘアレスマウスの背部全体の表皮角層をTEWLの値が８００〜９００（8〜9mg/cm２/hour）になるまで、セロハンテープで表皮角層を剥がす作業を繰り返し、皮膚バリア破壊処理を行った。表皮角層を剥がした直後のTEWLの値から剥がす前のTEWLの値を差し引いた値をTEWLの回復率０％と定義する。【００２４】３．下記表１の各粉体２０ｍｇを１００〜２００μＬのイオン交換水に懸濁させ懸濁液を調製した。該懸濁液をプラスチックラップの上にのせた２ｃｍ角の濾紙に滴下し、湿潤させた。これを前記皮膚バリア破壊処理直後にヘアレスマウスの背部に滴下した面が接するように塗布し、１０分後に剥がした（図１）。また比較としてイオン交換水を湿潤させた濾紙を前記ヘアレスマウス背部の別の箇所に塗布し、１０分後に剥がした。４．濾紙を剥がした時間を基準にして、剥がした直後（０時間後）、２、４、６時間後に、ヘアレスマウス背部のTEWLを測定し、下記の式に従ってそれぞれ回復率を計算した。【００２５】回復率、特に早い時間帯の回復率が良いほど、皮膚バリア機能回復効果が高いと言える。【００２６】皮膚バリア機能回復効果は以下の基準にて評価する。評価基準○： イオン交換水を用いた場合と比較して、２時間後における回復率が１５％以上高く、６時間後においても勝っている。△： イオン交換水を用いた場合と比較して、回復率に差がない。×： イオン交換水を用いた場合と比較して、回復率が劣っている。【００２７】【００２８】ζ電位の測定方法は以下の通りである。ｐＨ７．５のＴｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液中に試料を分散・超音波処理した後、１８時間放置した上澄み液を測定に用いた。ζ電位は大塚電子株式会社製の電気泳動光散乱光度計ＬＥＺＡ−６００を用いて測定した。測定は３回行い、結果はその平均値で表した。【００２９】試験例１，２より、形状が板状の粉体は皮膚バリア機能回復効果が高いことがわかる。また試験例３，４より、形状が不定形・モミの木状など、板状以外の粉体は回復効果がない、あるいは回復を遅延させることがわかる。しかしながら、試験例５より、形状が板状の粉体でも、回復効果が低いものもあることから、形状が板状であることに加えて、ζ電位が負の値であるという要件も必要であると考えられる。【００３０】粉体は、試験例２のように金属がドープしていてもよい。また硫酸バリウムが実質的に水に不要であることと、板状であることを要件とすることを併せて考えると、本発明の粉体としては、水系で不溶であることが要件となる。【００３１】板状で、且つζ電位が負の値である不溶性粉体塗布により、皮膚バリア破壊が回復する理由は以下のように考えられる。正常な皮膚においては、カルシウムイオンは角層と真皮に局在している。皮膚バリア破壊により、皮膚のカルシウムイオンの適切な局在が崩れ、イオンの拡散が生じることが知られている。また皮膚バリア修復機構にはカルシウムイオンが関与していることも知られている。【００３２】負のζ電位を持つ不溶性粉体を皮膚に塗布すると、陰イオンとして塩化イオン（Ｃｌ−）等が不溶性粉体側に引き寄せられる。そのため陰イオンに引き寄せられる形でカルシウムイオン、マグネシウムイオン（Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋）が表皮の上層部に局在する。すなわち不溶性粉体が皮膚上にて、イオンの層（電気二重層）を形成する（図２）。表皮を介した電気二重層の形成により、カルシウムイオン、マグネシウムイオンの拡散が抑制され、皮膚バリア破壊が回復する。【００３３】不溶性粉体の形状が板状でないと、その集合体は格子欠陥が多く粒子内電子の移動が起き、前記電気二重層が不安定であるため、皮膚バリア機能回復効果がないのに対し、形状が板状であると、粒子内電子の移動が起きないので、優れた皮膚バリア回復機能回復効果を持つものと考えられる。【００３４】皮膚内カルシウムイオンの動態上記表１の粉体を用いて、皮膚バリア回復の過程においての皮膚内でのカルシウムイオンの動態を観察した。ヘアレスマウスの背部全体をアセトンにより皮膚バリア破壊処理を行った。各粉体それぞれ４０ｍｇを２００〜４００μＬのイオン交換水に懸濁させ懸濁液を調製した。該懸濁液をプラスチックラップの上にのせた２×４ｃｍ角の濾紙に滴下し、湿潤させた。これを、前記皮膚バリア破壊処理を行ったヘアレスマウスの背部に滴下した面が接するように塗布し、１０分後に剥がした（図１）。２時間後のヘアレスマウス背部の皮膚を採取し、カルシウムイオンを視覚化することにより、イオン分布を確認した。【００３５】カルシウムイオンの視覚化方法は、カルシウムイオンを一定条件下で呈色して検出することができるカルシウムグリーン１TMを含有する水溶性ゲル又はプラスチックに凍結組織片を接触させ、カルシウムグリーン１TMを発色させる方法であり、詳しくは特開２００１−３２４５０２号に記載されている。【００３６】皮膚バリア破壊処理後の皮膚内では、カルシウムイオンの表皮内への拡散が起こっていた。その後、試験例１、２の粉体を塗布した皮膚では、正常なイオン局在化状態に回復していたが、試験例３〜５の粉体を塗布した皮膚では、イオンの拡散が悪化していた。以上より、本発明の不溶性粉体は、皮膚内イオン分布を正常化するために皮膚バリア機能回復効果を発揮するということが立証された。【００３７】粉体塗布までの時間と皮膚バリア機能回復効果との関係次に、皮膚バリア破壊後、粉体塗布までの時間と回復効果との関係を調べた。上記表１試験例１の粉体２０ｍｇを１００〜２００μＬのイオン交換水に懸濁させ懸濁液を前記皮膚バリア破壊１時間後に同様にして塗布し、各時間に回復率を計算した。バリア破壊後無処理のものと水を塗布したものとを比較した結果を図３に示す。【００３８】１時間経過後に塗布した場合は、板状で、且つζ電位が負の値である試験例１の粉体を使用した場合においても、皮膚バリア機能回復効果は得られなかった。これより皮膚バリア破壊後すぐに粉体を適用しないと効果が出ないことが確認された。これは本発明の不溶性粉体の皮膚バリア機能回復効果がバリア破壊後、表皮角層内で急速に起こるバリア修復機構に密接に関与していることを示す。また、この回復効果は不溶性粉体による物理的皮膚閉塞により水分蒸発量が減少するために、皮膚バリア回復がおきていると錯覚しているのではないことも確認された。【００３９】そこで、本発明者等はさらに検討を進めた。ζ電位本発明の不溶性粉体について好適なζ電位を調べるために以下の試験を行った。前記皮膚バリア機能回復率の測定方法に従って、下記表２の各板状粉体について、皮膚バリア機能回復率を測定し、皮膚バリア機能回復効果を試験した。【００４０】【００４１】ζ電位が負の値である不溶性粉体を用いた試験例６〜１０では、皮膚バリア機能回復効果が高い結果となった。一方ζ電位が正の値である不溶性粉体を用いた試験例１１、１２では、回復効果が見られなかった。これより、本発明にかかる不溶性粉体のζ電位は負の値であることが必要である。【００４２】板状の規定前述のように本発明の不溶性粉体は、形状が板状であるということが要件であると考えられる。そこで「板状」を規定するために、さらに、好適な粒子径及びアスペクト比を調べる以下の試験を行った。前記皮膚バリア機能回復率の測定方法に従って、下記表３の各粉体について、皮膚バリア機能回復率を測定し、皮膚バリア機能回復効果を試験した。【００４３】【００４４】平均一次粒子径が３μｍ未満である粉体を用いた試験例１３〜１６においては、ζ電位が負であっても、回復効果が見られず、回復が遅延するものもあった。また、粒子径が小さい粉体は形状を板状にすることが困難であるため、アスペクト比は測定できなかった。一方、平均一次粒子径が３μｍ以上、アスペクト比が３以上の粉体を用いた試験例１７〜２１においては、回復効果が高いことが確認された。【００４５】また、平均一次粒子径が１００μｍを超える場合、あるいはアスペクト比が２５０を超える場合は、皮膚外用剤に配合したとき使用性が悪くなることがある。これより、本発明にかかる板状不溶性粉体は平均一次粒子径が３〜１００μｍ、アスペクト比が３〜２５０であることが必要である。【００４６】実施例１ 硫酸バリウム平均一次粒子径 3〜10μm、アスペクト比 3〜20、ζ電位 -2.31（製造方法）容量3000mLの丸底セパラブルフラスコに、80mmol/L−塩化バリウム水溶液500mLと、イオン交換水1000mLとを攪拌混合した。液温を100℃とした後、攪拌しながら、80mmol/L−硫酸ナトリウム水溶液500mLを滴下した。滴下と同時に、白色の硫酸バリウムが生成・析出して、反応溶液が懸濁状態となった。硫酸ナトリウム水溶液の添加後、1時間反応を行った。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、得られた固形生成物は沈降させ、濾過水洗をして塩を除去した後、120℃で12時間乾燥をした。次いで、固形生成物に粉砕処理を施し（小型粉砕機を用いて、5分間粉砕処理を行った）、白色粉体を得た。前記皮膚バリア機能回復率の測定方法に従って、皮膚バリア機能回復率を測定した結果を図４に示す。【００４７】実施例２ 硫酸バリウム平均一次粒子径 3〜15μm、アスペクト比 3〜30、ζ電位 -3.31（製造方法）容量3000mLの丸底セパラブルフラスコに、60mmol/L−塩化バリウム水溶液500mLと、イオン交換水1000mLとを攪拌混合した。液温を100℃とした後、攪拌しながら、60mmol/L−硫酸ナトリウム水溶液500mLを滴下した。滴下と同時に、白色の硫酸バリウムが生成・析出して、反応溶液が懸濁状態となった。硫酸ナトリウム水溶液の添加後、1時間反応を行った。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、得られた固形生成物は沈降させ、濾過水洗をして塩を除去した後、120℃で12時間乾燥をした。次いで、固形生成物に粉砕処理を施し（小型粉砕機を用いて、5分間粉砕処理を行った）、白色粉体を得た。前記皮膚バリア機能回復率の測定方法に従って、皮膚バリア機能回復率を測定した結果を図５に示す。【００４８】実施例３ 硫酸バリウム平均一次粒子径 3〜20μm、アスペクト比 3〜40、ζ電位 -3.69（製造方法）容量3000mLの丸底セパラブルフラスコに、40mmol/L−塩化バリウム水溶液500mLと、イオン交換水1000mLとを攪拌混合した。液温を100℃とした後、攪拌しながら、40mmol/L−硫酸ナトリウム水溶液500mLを滴下した。滴下と同時に、白色の硫酸バリウムが生成・析出して、反応溶液が懸濁状態となった。硫酸ナトリウム水溶液の添加後、1時間反応を行った。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、得られた固形生成物は沈降させ、濾過水洗をして塩を除去した後、120℃で12時間乾燥をした。次いで、固形生成物に粉砕処理を施し（小型粉砕機を用いて、5分間粉砕処理を行った）、白色粉体を得た。前記皮膚バリア機能回復率の測定方法に従って、皮膚バリア機能回復率を測定した結果を図６に示す。【００４９】実施例４ リチウムドープ硫酸バリウム（平均一次粒子径 5〜20μm、アスペクト比 5〜100、ζ電位 -2.34）（製造方法）容量3000mLの丸底セパラブルフラスコに、60mmol/L−塩化バリウム水溶液500mLと、塩化リチウム60mmol/L水溶液500ｍLとイオン交換水1000mLとを攪拌混合した。液温を100℃とした後、攪拌しながら、60mmol/L−硫酸ナトリウム水溶液500mLを滴下した。滴下と同時に、白色の硫酸バリウムが生成・析出して、反応溶液が懸濁状態となった。硫酸ナトリウム水溶液の添加後、1時間反応を行った。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、得られた固形生成物は沈降させ、濾過水洗をして塩を除去した後、120℃で12時間乾燥をした。次いで、固形生成物に粉砕処理を施し（小型粉砕機を用いて、5分間粉砕処理を行った）、白色粉体を得た。前記皮膚バリア機能回復率の測定方法に従って、皮膚バリア機能回復率を測定した結果を図７に示す。【００５０】実施例５ ナトリウムドープ硫酸バリウム（平均一次粒子径 30〜50μm、アスペクト比 30〜250、ζ電位 -1.71）（製造方法）容量3000mLの丸底セパラブルフラスコに、60mmol/L−塩化バリウム水溶液500mLと、塩化ナトリウム60mmol/L水溶液500ｍLとイオン交換水1000mLとを攪拌混合した。液温を100℃とした後、攪拌しながら、60mmol/L−硫酸ナトリウム水溶液500mLを滴下した。滴下と同時に、白色の硫酸バリウムが生成・析出して、反応溶液が懸濁状態となった。硫酸ナトリウム水溶液の添加後、1時間反応を行った。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、得られた固形生成物は沈降させ、濾過水洗をして塩を除去した後、120℃で12時間乾燥をした。次いで、固形生成物に粉砕処理を施し（小型粉砕機を用いて、5分間粉砕処理を行った）、白色粉体を得た。前記皮膚バリア機能回復率の測定方法に従って、皮膚バリア機能回復率を測定した結果を図８に示す。【００５１】肌荒れ防止・改善効果さらに本発明の不溶性粉体の肌荒れ防止・改善効果を試験するために、以下の試験を行った。皮膚の厚さの測定方法１．ヘアレスマウスを湿度１０％以下、室温約２５℃の乾燥条件下にて２日間予備飼育する。水分蒸発量測定装置（Meeco）でヘアレスマウス背部の経皮水分蒸発量（TEWL）を測定した。この値をTEWLの回復率１００％と定義する。２．ヘアレスマウスの背部全体の表皮角層をTEWLの値が２００〜３００（2〜3mg/cm２/hour）になるまで、アセトンを含ませた綿棒でこする作業を繰り返し、皮膚バリア破壊処理を行った。【００５２】３．上記表３試験例１３〜１９の各粉体４０ｍｇをそれぞれ２００〜４００μＬのイオン交換水に懸濁させ懸濁液を調製した。該懸濁液をプラスチックラップの上にのせた２×４ｃｍ角の濾紙に滴下し、湿潤させた。これを前記皮膚バリア破壊直後にヘアレスマウスの背部に滴下した面が接するように塗布し、１０分後に剥がした（図１）。４．その後、前述の乾燥条件下にて飼育し、４８時間後のヘアレスマウス背部の皮膚を採取し１０％ホルマリンにて固定し、パラフィン埋包後、２μｍの切片にしてその厚みを顕微鏡にて計測した。【００５３】また、皮膚バリア破壊処理及び粉体塗布を行わないヘアレスマウス（対照例１）、及び皮膚バリア破壊処理のみで粉体塗布しないヘアレスマウス（比較例１）についても同様な乾燥下においた後、皮膚の厚みを測定した。皮膚の厚みが厚くなっている場合、表皮増殖性異常が起こり肌荒れが起きていると判断した。【００５４】結果を図９に示す。試験例１７〜１９においては、粉体を塗布しない比較例１と比較して、著しく表皮増殖性異常が防止され、皮膚バリア破壊を行わない対照例１とほぼ同等であることが確認された。一方、試験例１３〜１６においては表皮増殖性異常は全く防止されなかった。【００５５】また、見た目上でも比較例１と比較して、試験例１３〜１６においては肌荒れがさらに悪化していることが観察されたのに対し、試験例１７〜１９では肌荒れが抑制されていることが観察された。これより、平均一次粒子径が３〜１００μｍ、アスペクト比が３〜２５０、ζ電位が負の値の不溶性粉体は優れた肌荒れ防止・改善効果を持つことが確認された。【００５６】皮膚外用剤の皮膚バリア機能回復効果（マウス試験）次に本発明の不溶性粉体配合のファンデーションを用い、皮膚バリア機能回復効果を試験した。前記皮膚バリア機能回復率の測定方法に従って、下記表４に示す処方の各パウダリーファンデーションについて、皮膚バリア機能回復率を計算し、皮膚バリア破壊後無処理のヘアレスマウスと比較した。回復率、特に早い時間帯の回復率が良いほど、皮膚バリア機能回復効果が高いと言える。結果を図１０に示す（ｎ＝９）。【００５７】【００５８】本発明の不溶性粉体を８質量％含む配合例２、１２質量％含む配合例１を塗布したマウスにおいては、無処理のマウスに比べて、TEWLの回復率が高かった。また、粉体含有量が多いほど回復率は高かった。しかしながら、本発明の不溶性粉体を含まない配合例３を塗布したマウスにおいては、無処理のマウスと比較して、回復率は悪化していた。よって、本発明の不溶性粉体を含む皮膚外用剤は皮膚バリヤ機能回復効果があることが確認され、皮膚外用剤中における不溶性粉体の好適な含有量は１〜３０質量％、特に８〜３０質量％であることが示唆される。【００５９】皮膚外用剤の皮膚バリア機能回復効果（ヒト試験）次に本発明の不溶性粉体配合のファンデーションを用い、ヒトに対する皮膚バリア機能回復効果を試験した。表５に示す処方の２種の両用ファンデーションを調製し、ヒト顔面に日中８時間以上２週間連用塗布した。水分蒸発量測定装置（Meeco）にてヒト顔面の経皮水分蒸発量（TEWL）を試料塗布前と２週間連用塗布後に測定を行ない、無処理の場合と比較した。ＴＥＷＬ値が低いほど、皮膚バリア機能が回復しているといえる。結果を図１１に示す（ｎ＝９）。【００６０】成分１〜１０を混合粉砕したところへ、加熱溶解した１１〜１７を加えて攪拌混合し、さらに粉砕処理を行ったものを加圧成型した。【００６１】本発明の不溶性粉体を配合しない配合例５を塗布した場合は、ＴＥＷＬ値に改善が見られなかったのに対し、本発明の不溶性粉体を１５質量％配合した配合例４を塗布した場合は、ＴＥＷＬ値が約１２０から約６０と飛躍的に下がり、皮膚バリア機能が改善していることがわかった。よって、本発明の不溶性粉体はヒトにおいても皮膚バリア機能回復効果があることが確認された。【００６２】【００６３】１〜１２の各成分を混合粉砕したところへ、１３〜２０の各成分を混合したものを加えて攪拌混合し、さらに粉砕したものを容器に成型して、固形パウダリーファンデーションを得た。【００６４】【００６５】１〜５を均一に攪拌混合したところへ６〜８を加えて混合したものに、混合粉砕した９〜１５を加えて分散する。これに加熱溶解した１６〜２５を加えて均一に乳化することにより、水中油型乳化化粧料を得た。【００６６】【００６７】１０〜１８の各成分を均一に混合したものへ、１〜７の各成分を混合粉砕したものを加えて分散させた。次に均一に混合溶解させた８〜９を加えて乳化し、容器に充填して油中水型乳化化粧料を得た。【００６８】【００６９】１〜１１の各成分を攪拌混合した後、均一に混合した１２〜１６を加えて混合して粉砕し、中皿へ成型して白粉を得た。【００７０】【００７１】１〜８の各成分を混合粉砕したところへ、９〜１３の各成分を混合したものを加えて攪拌混合し、中皿に成型してアイシャドーを得た。【００７２】【００７３】６０℃に加熱した１１に１２〜１３を分散させ、これに均一溶解した１０と１４を加えて十分に攪拌する。別に加熱溶解させておいた１〜９に、これを加えて十分攪拌し、さらに１５〜２０を加えて分散攪拌し、その後容器に充填して油性スティックを得た。【００７４】【００７５】１〜５の各成分を攪拌混合したところへ、６を噴霧し、さらに混合した後粉砕処理を行って、ベビーパウダーを得た。【００７６】【発明の効果】本発明における不溶性粉体を用いれば、優れた肌荒れ防止・防止・改善効果を持つ皮膚バリア機能回復剤、及び皮膚外用剤を得ることができる。【図面の簡単な説明】【図１】本発明における皮膚バリア機能回復効果測定方法の説明図である。【図２】本発明における表皮を介した電気二重層を示した図である。【図３】本発明において、皮膚バリア破壊の１時間後に試験例１の粉体懸濁液を塗布した時とイオン交換水を塗布した時の、経皮水分蒸発量回復率の時間変化の比較を示した図である【図４】本発明において、実施例１の粉体懸濁液を塗布した時とイオン交換水を塗布した時の、経皮水分蒸発量回復率の時間変化の比較を示した図である。【図５】本発明において、実施例２の粉体懸濁液を塗布した時とイオン交換水を塗布した時の、経皮水分蒸発量回復率の時間変化の比較を示した図である。【図６】本発明において、実施例３の粉体懸濁液を塗布した時とイオン交換水を塗布した時の、経皮水分蒸発量回復率の時間変化の比較を示した図である。【図７】本発明において、実施例４の粉体懸濁液を塗布した時とイオン交換水を塗布した時の、経皮水分蒸発量回復率の時間変化の比較を示した図である。【図８】本発明において、実施例５の粉体懸濁液を塗布した時とイオン交換水を塗布した時の、経皮水分蒸発量回復率の時間変化の比較を示した図である。る。る。【図９】本発明における表皮増殖性異常防止効果の比較を示した図である。【図１０】本発明における不溶性粉体の適切な配合量を、経皮水分蒸発量の回復率の時間変化との関係により示した図である【図１１】本発明における不溶性粉体配合ファンデーションをヒトに連用後の経皮水分蒸発量を示した図である 硫酸バリウムを主成分とし、ｐＨ７．５におけるζ電位が負の値であり、平均一次粒子径が３〜１００μｍ、アスペクト比が３〜２５０であることを特徴とする不溶性粉体。 請求項１記載の粉体からなることを特徴とする皮膚バリア機能回復粉体。 請求項１の粉体からなることを特徴とする肌荒れ防止・改善粉体。 請求項１〜３のいずれかに記載の粉体の含有量が１〜３０質量％であることを特徴とする皮膚外用剤。