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| タイトル： | 特許公報(B2)_チオカルボン酸またはその塩の製造法 |
| 出願番号： | 2002319535 |
| 年次： | 2009 |
| IPC分類： | C07C 327/06,C07C 327/16,C07D 307/24,G01N 30/86,G01N 30/88,C07B 53/00,C07B 61/00,G01N 30/06,G01N 30/26,G01N 30/74 |
特許情報キャッシュ
石川 守 西村 一明 JP 4232145 特許公報(B2) 20081219 2002319535 20021101 チオカルボン酸またはその塩の製造法 東レ・ファインケミカル株式会社 000187046 岩見 知典 100104950 石川 守 西村 一明 JP 2001337733 20011102 JP 2001341084 20011106 JP 2001346079 20011112 20090304 C07C 327/06 20060101AFI20090212BHJP C07C 327/16 20060101ALI20090212BHJP C07D 307/24 20060101ALI20090212BHJP G01N 30/86 20060101ALI20090212BHJP G01N 30/88 20060101ALI20090212BHJP C07B 53/00 20060101ALN20090212BHJP C07B 61/00 20060101ALN20090212BHJP G01N 30/06 20060101ALN20090212BHJP G01N 30/26 20060101ALN20090212BHJP G01N 30/74 20060101ALN20090212BHJP JPC07C327/06C07C327/16C07D307/24G01N30/86 JG01N30/88 CG01N30/88 WC07B53/00 FC07B61/00 300G01N30/06 AG01N30/06 EG01N30/26 AG01N30/74 E C07C 327/00 C07D 307/00 G01N 30/00 CAplus(STN) REGISTRY(STN) 特開昭５４−０８１２０９（ＪＰ，Ａ） 特開昭４７−０４２７３７（ＪＰ，Ａ） 特開昭５７−２０３０５８（ＪＰ，Ａ） 20 2003206274 20030722 20 20050628 前田 憲彦 【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、農薬、液晶などの各種有機合成化学物質の原料として有用であるチオカルボン酸およびその塩の製造法に関するものである。さらには、特に医薬原料などとして有用な高純度テトラヒドロフランチオカルボン酸の製造法、光学純度測定法およびテトラヒドロフランチオカルボン酸またはその誘導体に関するものである。【０００２】【従来の技術】一般的にチオカルボン酸およびその塩は、酸ハロゲン化物、酸無水物等のカルボン酸誘導体と硫化水素またはその金属塩との反応により製造され、蒸留、再結晶により精製されている（例えば、非特許文献１参照。）。【０００３】また、一般に光学活性体の光学純度測定法として、比旋光度法、ＨＰＬＣ、ＧＬＣ等のクロマトグラフ法、ＮＭＲ法等が知られている（例えば、非特許文献２参照。）。カルボン酸である光学活性テトラヒドロフランカルボン酸の光学純度は、ジアゾメタンによるメチルエステル化後、光学活性カラムを用いたＨＰＬＣ法により測定されている（例えば、特許文献１参照。）。【０００４】チオカルボン酸およびその塩の製造において、毒性が強く、悪臭のある硫化水素を使う方法を採用する場合には、平衡反応であるため過剰の硫化水素存在下、高温、高圧で実施する必要がある（例えば、非特許文献１参照。)。また、硫化水素をピリジン溶媒中で使用することにより室温付近で反応が進行する例（例えば、非特許文献３参照。)があるが、いずれも、収率面（〜７０％）で満足できるものではなく、悪臭対策、用いられる反応条件のため、特殊な設備を必要とし、工業的な実施は容易ではない。【０００５】一方、水硫化ナトリウム、水硫化カリウム等の硫化水素の金属塩を用いる方法は、生成する酸が硫化水素の金属塩と反応し、硫化水素が発生する。この方法では、チオカルボン酸の収率を上げるため、硫化水素の金属塩を２当量以上用いる必要がある（例えば、非特許文献４参照。)。また、硫化水素の金属塩を溶解し、反応をスムースに進行させるため溶媒として水または、（含水）エタノールを用いたり、市販されている硫化水素の金属塩が一般に含水塩であるため、加水分解、加溶媒分解を併発し、カルボン酸、エステルが副生し、チオカルボン酸の収率は必ずしも高くない（例えば、チオ安息香酸では収率６１〜７６％)（例えば、非特許文献４参照。)。アルキルチオカルボン酸の場合、特に選択率が低い。また、チオカルボン酸は容易に酸化され、カルボン酸やジスルフィドを生成したり、熱により、重合することも知られており（例えば、非特許文献５参照）、蒸留により効率的に精製することは難しく、工業的規模で医薬、農薬、液晶などの原料となる高純度のチオカルボン酸またはその塩を効率よく得ることは容易ではなかった。特に、テトラヒドロフランチオカルボン酸はテトラヒドロフラン環の開環重合も容易に起こるため、収率よく、高純度のテトラヒドロフランチオカルボン酸およびその塩を得ることは困難であった。【０００６】【非特許文献１】ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.), 1960年, 第25巻, p.180【０００７】【非特許文献２】「化学総説 光学異性体の分離」、日本化学会、1989年、p.188【０００８】【特許文献１】特開平8-59517号公報（第4頁0024欄)【０００９】【非特許文献３】ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.), 1953年, 第18巻, p.707【００１０】【非特許文献４】オーガニック・シンセシス（Org.Synth.), 1963年, IV, p.924【００１１】【非特許文献５】イー・エス・パタイ(E.S.Patai)著、「ザ・ケミストリー・オブ・カルボキシリック・アシッズ・アンド・エステルズ）」、インターサイエンス(Interscience),1969年、第15章【００１２】【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、環境に対する影響が少なく、工業的に容易に実施可能で、より簡便で効率的な高純度のチオカルボン酸およびその塩を得る方法を提供することである。【００１３】さらに、チオカルボン酸の場合はチオールとチオンの平衡があり、また、硫黄原子が多重結合に付加する反応を起こすため、ジアゾメタンによる処理では、複雑な反応が起こり、目的とする硫黄原子上でのアルキル化は必ずしも満足できる収率で進まず、従来テトラヒドロフランチオカルボン酸のアルキルエステルは知られておらず、従って、精度良く、かつ簡便に光学純度を測定する方法も知られていなかった。そこで、本発明の他の目的は、容易に実施可能で簡便な光学活性テトラヒドロフランチオカルボン酸の光学純度測定法を提供することである。【００１４】【課題を解決するための手段】本発明者はこれらの問題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、塩基の存在下に酸ハロゲン化物または酸無水物と硫化水素の金属塩とを反応させることにより、硫化水素の金属塩の使用量を減らすことができ、硫化水素の発生量を減少できると同時に、チオカルボン酸の収率も向上し、対応するカルボン酸の副生を抑制できるすることを見出した。また、チオカルボン酸と対応するカルボン酸および水の混合物から、２０℃における比誘電率が４．０以下である有機溶媒を加え、チオカルボン酸を選択的に有機溶媒中に抽出すること、および、チオカルボン酸と対応するカルボン酸の混合物に塩基を加え、晶析／濾別することにより、高純度のチオカルボン酸または塩が収率良く得られることを見いだした。さらに、テトラヒドロフランチオカルボン酸を塩に変換した後、アルキル化剤と反応させること等によりアルキルエステル化し、光学活性カラムを用いクロマトグラフ法により分析すれば、エナンチオマーが良く分離し、精度良く光学純度を測定できることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１５】すなわち本発明は、塩基の存在下に酸ハロゲン化物または酸無水物と硫化水素の金属塩とを反応させること、チオカルボン酸、当該チオカルボン酸に対応するカルボン酸および水の混合物に、２０℃における比誘電率が４．０以下である有機溶媒を加え、チオカルボン酸を選択的に有機溶媒中に抽出すること、チオカルボン酸と対応するカルボン酸の混合物に塩基を加え、晶析／濾別することを特徴とする高純度チオカルボン酸またはその塩の製造法、および、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸またはその塩の含有量が５％以下のテトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸またはその塩、さらに、テトラヒドロフランチオカルボン酸をアルキルエステル化し、光学活性カラムを用いて、クロマトグラフ法により分析するテトラヒドロフランチオカルボン酸の光学純度測定法、およびテトラヒドロフランチオカルボン酸アルキルエステルである。【００１６】【発明の実施の形態】以下、本発明を具体的に説明する。【００１７】本発明の製造法で用いられる酸ハロゲン化物は、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物のいずれであってもよいが、塩化物、臭化物が特に好ましく用いられる。また、酸無水物としては、カルボン酸の対称無水物、環状無水物、混成無水物やカルボン酸とリン酸、ホスフィン酸、硫酸、スルホン酸等の混成無水物等が用いられるが、カルボン酸の対称無水物、混成無水物およびカルボン酸とホスフィン酸、スルホン酸の混成無水物が特に好ましい。収率・反応後の精製の面からは酸ハロゲン化物がより好ましい。酸ハロゲン化物または酸無水物の官能基を除く部分は、目的物質であるチオカルボン酸の骨格を構成するので、以下においてこの部分をチオカルボン酸の骨格という。【００１８】本発明において、チオカルボン酸の骨格は特に制限はないが鎖状または環状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアリール基、アラルキル基、ヘテロ環基が好ましく、アルキル基、飽和ヘテロ環基が特に好ましい。骨格の具体例としてメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デカニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等のアルキル基、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等のアルケニル基、アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等のアルキニル基、フェニル、ビフェニル、ナフチル等のアリール基、ベンジル、フェネチル等のアラルキル基、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピリジル、ピペリジル等のヘテロ環基をあげることができる。【００１９】本発明の方法はこれらの骨格の中でも特に炭素数１〜１０のアルキル基およびテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル等の飽和ヘテロ環基に好ましく適応できる。特に好ましいのはテトラヒドロフリル基である。炭素数１１以上のアルキル基では、反応の選択性が上がらず、本反応の効果が期待できない。【００２０】本発明に用いられる硫化水素の金属塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属の水硫化物、硫化物が好ましいが、アルカリ金属の水硫化物が特に好ましい。【００２１】本発明において、硫化水素の金属塩の具体例として、水硫化ナトリウム（ＮａＳＨ）、水硫化カリウム（ＫＳＨ）、硫化ナトリウム（Ｎａ2Ｓ）、硫化カリウム（Ｋ2Ｓ）をあげることができるが、特に水硫化ナトリウム、水硫化カリウム等の水硫化塩が好ましい。硫化水素の金属塩は、水和物であってもかまわない。【００２２】硫化水素の金属塩の使用量は、酸ハロゲン化物または酸無水物に対し、収率および環境への影響面から１当量以上２当量以下が好ましく、１．２当量以上１．７当量以下が特に好ましい。１当量未満では収率が上がらず、２当量を越えると、経済性、および、環境面で問題がある。【００２３】酸ハロゲン化物または酸無水物と硫化水素の金属塩との反応に際して存在させる塩基（以下において塩基Ａということがある）は、硫化水素の金属塩以外の化合物であり、アミン等の有機物、金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等の無機化合物を挙げることができるが、アミン、金属炭酸塩が好ましく、アミンが特に好ましい。塩基の具体例としてトリエチルアミン、ジイソブチルエチルアミン、ピリジン等のアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、酸化ナトリウム、酸化カリウム、酸化カルシウム等の金属酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等の金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の金属重炭酸塩が挙げられるが、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが好ましく、特にトリエチルアミンが好ましく用いられる。【００２４】塩基Ａの使用量は、酸ハロゲン化物または酸無水物に対し、モル比で１以上であれば、特に制限はないが、経済性の面からは、モル比で３以上用いるのは好ましくない。【００２５】本発明の反応実施に当たり、混合を十分に行うため溶媒を使用することが望ましい。使用する溶媒としては、アルコール、エーテル、アミド、炭化水素、ハロゲン化炭化水素等が挙げられるが、反応をスムースに進行させるため、硫化水素の金属塩に対し溶解力があるアルコールが好ましい。加アルコール分解等の副反応を抑制するためには炭素数３〜１０のアルコールを使用するのが特に好ましい。炭素数３〜１０のアルコールの具体例として１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ノナノール、デカノールが挙げられる。中でも１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノールが好ましく、１−プロパノール、２−プロパノールが特に好ましい。【００２６】溶媒の使用量は、反応物の混合が十分行われるようにするため、酸ハロゲン化物または酸無水物に対し、重量比で２以上であれば、特に制限はないが、経済性の面からは、１０以下が好ましい。ただし、生成したチオカルボン酸の塩が析出し、不均一になる程度の溶媒量が、副反応を抑制するためには好ましい。【００２７】本発明の製造法を実施するに当たっては、まず、硫化水素の金属塩と溶媒を混合し、加熱・攪拌等によりできる限り硫化水素の金属塩を溶解させる。塩基Ａは硫化水素の金属塩と同時に加えても良いし、硫化水素の金属塩を溶媒に溶解させた後に加えても良い。その後、酸ハロゲン化物または酸無水物を添加する。混合の方法としては、攪拌、振とう、向流接触等が用いられる。処理の方式にも特に制限はなく、例えば、回分式、半回分式あるいは連続式のいずれでもかまわないが、通常は回分式で行う。また、圧力は常圧、加圧、減圧いずれの条件でもかまわないが、通常は常圧で行う。【００２８】反応温度は、副反応を減らすためには低温の方が良いが、実用的には−２０〜５０℃の範囲で実施するのが好ましい。特に−１０〜２５℃の範囲で実施するのが好ましい。反応は、常圧、常温、回分式で実施する場合、酸ハロゲン化物または酸無水物を添加後、６時間以内、通常は３時間程度で終了する。【００２９】反応終了後、チオカルボン酸は大部分が塩の状態で存在するが、そのまま、濾過、抽出等で塩を分離することもできる。また、塩を水等に溶解させ、酸析後、濾過、抽出等でフリーのチオカルボン酸としても分離可能である。水相への損失を抑えるため、アルコール等の溶媒を予め濃縮しておくことが望ましい。濃縮は、チオカルボン酸の分解を抑制するため、減圧下、１００℃以下、さらには、６０℃以下で行うのがより好ましい。【００３０】反応後、副生物は、水に溶解させ、塩酸または硫酸等でｐＨを４〜６に調整し、濾過、抽出等で分離することにより、効率的に除くことができ、抽出残液から高純度のチオカルボン酸塩が得られる。さらに、残液のｐＨを３以下より好ましくは、１以下に調整し、チオカルボン酸を濾過、抽出等で分離すれば、より、高純度のチオカルボン酸が得られる。また、はじめに反応液をｐＨ１以下に調整し、フリーのチオカルボン酸を抽出等で分離し、分離したチオカルボン酸を再びアルカリ等でｐＨ４〜６に調整し直し、副生物を抽出することによっても、高純度のチオカルボン酸塩を得ることができる。【００３１】遊離のチオカルボン酸を抽出するために従来、ジエチルエーテル、酢酸エチル等のいわゆる極性溶媒が用いられてきたが、対応するカルボン酸を含む水溶液から、チオカルボン酸を選択的に抽出するためには２０℃における比誘電率が４．０以下のいわゆる非極性溶媒を用いることが好ましい。さらには、２０℃における比誘電率が３．５以下の有機溶剤がより好ましい。２０℃における比誘電率が４．０以下の有機溶媒の具体例としては、ペンタン、ヘキサン、イソオクタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素、ジイソプロピールエーテル等のエーテルが挙げられるが、なかでも、飽和炭化水素、芳香族炭化水素などの炭化水素や、ハロゲン化炭化水素が好ましい。特に、シクロヘキサン、トルエン、トリクロロエチレンがより好ましい。溶媒の使用量は特に制限はないが、経済性の面からは、チオカルボン酸に対して、２０重量倍以下が好ましい。抽出時の水相はチオカルボン酸が遊離していることが必要である。水相のｐＨは３以下が好ましく、１以下がさらに好ましい。あらかじめ、抽出溶媒を加えてから、ｐＨを下げることにより、酸析と抽出を同時に行うこともできる。抽出の方式にも特に制限はなく、例えば、回分式、半回分式あるいは連続式のいずれでもかまわない。回分式の場合は２回以上に分けて抽出しても良い。また、圧力は常圧、加圧、減圧いずれの条件でもかまわないが、通常は常圧で行う。抽出時の温度は、チオカルボン酸の安定性から５０℃以下、より好ましくは、２５℃以下が良い。この抽出による精製法は、チオカルボン酸全般に適用できるが、チオ酢酸、テトラヒドロチオカルボン酸などのように対応するカルボン酸が水溶性のものによりよく適用できる。対応するカルボン酸を不純物として含むチオカルボン酸であれば、上記本発明の方法により製造されたチオカルボン酸に限らずどのような製法で得られたものにも適応できるが、カルボン酸の含有量はチオカルボン酸に対し５０重量％以下が好ましく、さらには、２０重量％以下がより好ましい。このようにして得られた抽出液を濃縮することにより、高純度のチオカルボン酸が得られる。【００３２】また、対応するカルボン酸、エステル等を不純物として含むチオカルボン酸に塩基を加え、晶析／濾別することにより、高純度のチオカルボン酸塩が収率良く得られ、この塩を酸析すれば、高純度のチオカルボン酸も容易に取得可能である。【００３３】この塩晶析法は、上記本発明の方法により製造されたチオカルボン酸に限らずどのような製法で合成したチオカルボン酸の精製法としても利用できるが、塩基の存在下、酸ハロゲン化物と水硫化塩との反応で得られた、カルボン酸含有量が５％以下のものの精製により良く適用できる。また、２０℃における比誘電率が４．０以下の有機溶媒で抽出したチオカルボン酸溶液をそのまま用いることもできるし、抽出液を濃縮したもの、さらには濃縮後、蒸留によって得られたチオカルボン酸にも適用できる。【００３４】この塩晶析法の実施に当たり、精製効果を上げるため溶媒を使用することが望ましい。使用する溶媒としては、対応するカルボン酸塩に対し溶解力があるアルコールを含む溶媒が好ましい。アルコールとしては炭素数１〜１０のアルコールを使用するのが好ましく、特に炭素数１〜５のアルコールが好ましい。炭素数１１以上のアルコールではチオカルボン酸塩とカルボン酸塩の溶解度差が少なくなり、精製効果が上がらない。炭素数１〜５のアルコールの具体例としてメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノールが挙げられる。中でもメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノールが好ましい。弱塩基を使用する場合は、含水溶媒も使用可能である。アルコール溶媒は単独で用いても良いが、他の溶媒を添加しても良い。他の溶媒と混合して用いる場合はメタノールが、単独で用いる場合は２−プロパノールが特に好ましい。アルコールに添加する溶媒としては、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、アミドが挙げられるが、炭化水素、ハロゲン化炭化水素が好ましく、炭化水素がより好ましい。炭化水素の具体例としては、ヘキサン、シクロヘキサン、イソオクタンなどの飽和炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素が挙げられるが、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンが好ましく用いられ、特にトルエンがより好ましく用いられる。【００３５】溶媒の使用量は、含まれる不純物量にも依存するが、チオカルボン酸と塩基が混合できれば、特に制限はない。一般に粗チオカルボン酸に対し重量比で２以上であれば良く、経済性の面からは、１０以下が好ましい。また、他の溶媒と混合して用いる場合にはアルコールは重量比で０．１程度の使用でも十分効果を発揮する。【００３６】この塩晶析法に用いられる塩基（以下において塩基Ｂということがある）としては、アミン、金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、カルボン酸金属塩、アルコキシドを挙げることができるが、副反応を抑制するため、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、カルボン酸金属塩、アルコキシドが好ましく、中でも炭素数１〜７のカルボン酸金属塩、炭素数１〜７のアルコキシドが特に好ましい。塩基の具体例としてトリエチルアミン、ジイソブチルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、酸化ナトリウム、酸化カリウム、酸化カルシウム等の金属酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等の金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の金属重炭酸塩、蟻酸リチウム、蟻酸ナトリウム、蟻酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム等のカルボン酸金属塩、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、マグネシウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシド、ナトリウムペンチルオキシド、ナトリウムヘキシルオキシド、ナトリウムヘプチルオキシド等アルコキシドが挙げられるが、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムブトキシドが特に好ましく用いられ、メトキシドが最も好ましく用いられる。なお、塩基Ｂは前記の塩基Ａと同一であっても異なっていてもよい。【００３７】塩基Ｂの使用量は、チオカルボン酸に対し、０．７〜１．３当量が好ましく、０．９〜１．１当量が特に好ましい。０．７当量未満では精製収率が上がらず、１．３当量を越えると副生物が多くなり、純度が上がらない。この塩晶析法では塩としては、金属塩およびアンモニウム塩を含むが、金属塩がより好ましい。【００３８】この塩晶析法の実施に当たり、チオカルボン酸、塩基の添加方法は特に制限はなく、チオカルボン酸溶液に塩基を加えても良く、塩基にチオカルボン酸を加えても良いが、チオカルボン酸に塩基を加える方が、より好ましい。塩基による処理はチオカルボン酸が塩基と接触できればどのような方法でも良いが、一般には混合が好ましく用いられる。混合の方法としては、攪拌、振とう、向流接触等が用いられる。処理の方式にも特に制限はなく、例えば、回分式、半回分式あるいは連続式のいずれでもかまわないが、通常は回分式で行う。また、圧力は常圧、加圧、減圧いずれの条件でもかまわないが、通常は常圧で行う。【００３９】処理の温度は副反応を抑制するため、低温が良いが、分離する副生物の溶解度にも依存するため、通常は、−２０〜５０℃の範囲が良く、−１０〜２０℃の範囲が特に好ましい。【００４０】処理の時間も混合の方法により変わるが、攪拌下、回分式、常圧で実施する場合１０℃付近では３時間以内、通常は１時間程度で終了する。【００４１】塩基による処理により、チオカルボン酸は塩として析出し、溶解度差を利用し、濾過等の操作により高純度のチオカルボン酸塩を分離できる。塩の析出量が少ない場合には、溶媒を濃縮しても良い。必要に応じ、洗浄、再結晶等により塩をさらに精製することもできる。高純度のチオカルボン酸塩から、酸析、イオン交換等により高純度チオカルボン酸が容易に得られる。【００４２】なお、この塩晶析法の方法を光学活性テトラヒドロフランチオカルボン酸などの光学活性体に適用すると、光学純度を上げる効果もある。【００４３】また、塩基Ａの存在下に酸ハロゲン化物または酸無水物と硫化水素の金属塩とを反応させる製造法および／または、チオカルボン酸、対応するカルボン酸および水の混合物に、２０℃における比誘電率が４．０以下である有機溶媒を加え、チオカルボン酸を選択的に有機溶媒中に抽出する方法および／またはチオカルボン酸と対応するカルボン酸の混合物に塩基Ｂを加え、晶析／濾別する方法を、テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸（ＴＨＦＴ）またはその塩に適用することで、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（ＴＨＦＣ）またはその塩の含有量が５％以下のテトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸またはその塩を得ることができる。さらに、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸またはその塩の含有量が２％以下のテトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸またはその塩、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸またはその塩の含有量が１％以下のテトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸またはその塩、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸またはその塩の含有量が０．５％以下のテトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸またはその塩を得ることもできる。なおここでテトラヒドロフラン−２−カルボン酸含有量は実施例１および１２で示した方法でＧＣ分析した値から以下の計算式で求めた数値とする。このようなテトラヒドロフラン−２−カルボン酸またはその塩の含有量が少なく、光学純度の高いテトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸またはその塩は、医薬、農薬、液晶などの各種有機合成化学物質の原料として有用である。【００４４】次に、光学活性テトラヒドロフランチオカルボン酸の光学純度測定法について説明する。【００４５】本発明の光学純度測定法においては、光学活性テトラヒドロフランチオカルボン酸のアルキルエステルを、光学活性カラムを用いて、クロマトグラフ法により分析することにより行う。【００４６】本光学純度測定法は、テトラヒドロフランチオカルボン酸のフラン環上にチオカルボキシル基以外のハロゲン、アルキル、アルコキシ基等の他の置換基を有するテトラヒドロフランチオカルボン酸にも適用できるが、チオカルボキシル基以外の置換基がないものによりよく適用できる。チオカルボキシル基のフラン環上での位置は２位、３位どちらにも適用できるが、２位に置換した化合物に特に好ましく適用できる。【００４７】本発明の光学純度測定法において、光学活性テトラヒドロフランチオカルボン酸アルキルエステルのエステル部分のアルキル基は、直鎖状でも分岐していても良く、炭素数は１から１０の化合物に良好に適用できるが、中でも炭素数１から５の化合物が良く、好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、特に好ましくはメチル基やイソプロピル基が用いられる。炭素数が１１以上では、分離の程度が悪くなる。【００４８】チオカルボン酸のアルキルエステル化法としては、チオカルボン酸塩のアルキル化剤との反応、チオカルボン酸とアルコールとの反応、チオカルボン酸のアルケンへの付加が利用できるが、副反応の少ない、チオカルボン酸塩のアルキル化剤との反応による方法が特に良い。チオカルボン酸塩は、チオカルボン酸を塩基で中和することにより容易に得られる。塩基としては、アミン、金属水素化物、金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、カルボン酸金属塩、アルコキシドを挙げることができるが、副反応を抑制するため、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、カルボン酸金属塩、アルコキシドが好ましく、中でもカルボン酸金属塩、アルコキシドが特に好ましい。塩基の金属成分として、アルカリ金属、アルカリ土類金属を挙げることができるが、特にナトリウム、カリウムが良い。アルキル化剤の例として、ハロゲン化アルキル、アルキルトルエンスルホネート、アルキルメタンスルホネートを挙げることができるが、中でもハロゲン化アルキルが良く、特に臭化アルキル、ヨウ化アルキルが最も好ましい。ハロゲン化剤の量は、チオカルボン酸に対して１当量以上であれば良いが、反応を短時間に完結させるためには１０当量以上の過剰量を加えた方が良い。反応は通常０℃〜１００℃の範囲で行うが、副反応を抑制し、ある程度の反応速度で反応を進行させるためには１０℃〜５０℃の範囲が良く、特に１５℃〜３５℃の範囲がよい。また、反応をスムースに進行させるためには、反応に悪影響を及ぼさない溶媒を使用することも可能である。【００４９】使用できる溶媒の具体例として、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等どのエーテル類、ジメチルホルムアミド等のアミド類を挙げることができるが、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンが好ましく、中でもアセトニトリルが最も好ましい。【００５０】本光学純度測定法では分析法として比旋光度法、ＮＭＲ法と比較し、精度の良いクロマトグラフ法を利用する。クロマトグラフ法として、ガスクロマトグラフ法、液体クロマトグラフ法が利用できるが、化合物の安定性から考えて、液体クロマトグラフ法がより優れている。【００５１】本光学純度測定法で使用される光学活性カラムは、セルロース、アミロース、シクロデキストリン等の糖、ポリメタクリル酸エステル、クラウンエーテル、アミド・尿素で化学修飾されたもの、配位子交換型を挙げることができるが、中でも糖で修飾されたもの、特にアミロースで修飾されたものが好適に用いられる。【００５２】また、このようにして得られたテトラヒドロフランチオカルボン酸のアルキルエステルそのものも医薬、農薬、液晶などの各種有機合成化学物質の原料として有用である。【００５３】【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例のみに限定されるものではない。【００５４】参考例１（テトラヒドロフラン−２−カルボン酸クロリドの製造）マグネチックスターラー、滴下ロート、温度計、バブラーに繋いだ窒素導入管を付けた５００ｍｌ四口フラスコに、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸２３２．２ｇ（２．０モル、光学純度９９．３％ｅｅ）を仕込み、室温にて塩化チオニル２００ｍｌ（３２６．２ｇ、２．７４モル）を１時間かけて攪拌下、滴下した。ガスの発生状況を見ながら、オイルバスで徐々に５０℃まで３時間かけて加温した。その後、７〜４ｋＰａの減圧下、オイルバス温度５０℃で低沸物を留去し、粗酸クロリド２９３．８ｇを得た。一部をサンプリングし、メタノールでメチルエステル化後、以下の条件で分析（絶対検量線法）したところ、純度は８７．８ｗｔ％、収率は９５．８％であった。チオカルボン酸化工程にはさらなる精製をせず、このまま用いた。（ＨＰＬＣ分析条件）酸クロリド（メチルエステル）の定量装置 Ｗａｔｅｒｓ510-484-741システムカラム Shiseido CAPCELL PAK C18移動相 水−アセトニトリル（リン酸添加）検出器（ＵＶ） ２１０ｎｍ。【００５５】実施例１（テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸の製造）メカニカルスターラー、滴下ロート、温度計、バブラーに繋いだ窒素導入管を付けた１０００ｍｌ四口フラスコに、水硫化ナトリウム・２水和物６９．０ｇ（０．７５モル）と２−プロパノール４００ｇを仕込んだ。６５℃に加熱し、水硫化ナトリウムを一旦ほぼ溶解させた。５０℃まで冷却し、トリエチルアミン５０．５ｇ（０．５モル）を加え、さらに氷-食塩浴で冷却し、内温を−５℃にした。内温が５℃を越えないように参考例１で得られた（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸クロリド７３．８ｇ（化学純度８７．８ｗｔ％、純分換算６４．８０ｇ、０．４８２モル）を１時間かけて攪拌下、滴下した。スラリー状態の反応混合物を氷冷下で１時間、２０℃で２時間攪拌を続けた。その後、減圧（約１３ＫＰａ）下で１時間脱気した。反応液（スラリー）をサンプリングし、以下のＨＰＬＣ条件（絶対検量線法）で分析したところ（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸の収率は９７．０％（純分換算）であった。また、反応液をサンプリング、エバポレーターで濃縮後、残液０．１ｇあたりクロロホルム２ｍｌ、１Ｎ硫酸１ｍｌ、無水硫酸ナトリウム０．５ｇを加え、良く振り混ぜた後、クロロホルム層をＧＣで分析したところ、化学純度９５．２％、チオカルボン酸：カルボン酸＝９７．５：２．５（面積比）であった。反応液２１．２ｇを濾過し、得られた結晶を少量の２−プロパノールでリンスし、乾燥したところ、２．８ｇの塩が得られた。この塩０．８ｇを計り取り、クロロホルム２ｍｌ、１Ｎ硫酸１ｍｌ、無水硫酸ナトリウム０．５ｇを加え、良く振り混ぜた後、クロロホルム層をＧＣで分析したところ、化学純度９９．４％、 チオカルボン酸：カルボン酸＝９９．４：０．６であった。【００５６】比較例１（テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸の製造）メカニカルスターラー、滴下ロート、温度計、バブラーに繋いだ窒素導入管を付けた３００ｍｌ四口フラスコに、水硫化ナトリウム・２水和物２２．１ｇ（０．２４モル）とエタノール（９９．５％）１００ｇを仕込んだ。６５℃に加熱し、水硫化ナトリウムを一旦ほぼ溶解させた後、氷-食塩浴で冷却し、内温を−５℃にした。内温が５℃を越えないように参考例１で得られた（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸クロリド１４．７ｇ（化学純度８７．８ｗｔ％、純分換算１２．９１ｇ、０．０９６モル）を１時間かけて攪拌下、滴下した。スラリー状態の反応混合物を氷冷下で１時間、２０℃で２時間攪拌を続けた。その後、減圧（約１３ＫＰａ）下で１時間脱気した。反応液をサンプリングし、実施例１と同様の条件で分析したところ（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸の収率は８７．５％（純分換算）であった。また、チオカルボン酸：カルボン酸＝９４．７：５．３（面積比）であった。【００５７】比較例２（テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸の製造）メカニカルスターラー、滴下ロート、温度計、バブラーに繋いだ窒素導入管を付けた３００ｍｌ四口フラスコに、水硫化ナトリウム・２水和物１３．８ｇ（０．１５モル）と水１００ｇを仕込み、水硫化ナトリウムを溶解させた後、氷浴で冷却し、内温を５℃にした。内温が１０℃を越えないように参考例１で得られた（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸クロリド１３．３ｇ（化学純度８７．８ｗｔ％、純分換算１１．８５ｇ、０．０８８モル）を１時間かけて攪拌下、滴下した。反応混合物を氷冷下で１時間、２０℃で２時間攪拌を続けた。反応液をサンプリングし、実施例１と同様の条件で分析したところ（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸の収率は８５．０％（純分換算）であった。また、チオカルボン酸：カルボン酸＝９４．５：５．５（面積比）であった。【００５８】比較例３（テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸の製造）溶媒をジメチルホルムアミドに変え、他は比較例１と同様な操作を行った。（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸の収率４７％、チオカルボン酸：カルボン酸＝８３．９：１６．１であった。【００５９】実施例２（チオ安息香酸の製造）メカニカルスターラー、滴下ロート、温度計、バブラーに繋いだ窒素導入管を付けた３００ｍｌ四口フラスコに、水硫化ナトリウム・２水和物１３．８ｇ（０．１５モル）と２−プロパノール８０ｇ、トリエチルアミン１０．１ｇ（０．１モル）を仕込んだ。６５℃に加熱し、水硫化ナトリウムを一旦ほぼ溶解させた。氷-食塩浴で冷却し、内温を−５℃にした。内温が５℃を越えないように安息香酸クロリド１４．１ｇ（０．１０モル）を１時間かけて攪拌下、滴下した。スラリー状態の反応混合物を氷冷下で１時間、２０℃で２時間攪拌を続けた。その後、減圧（約１３ＫＰａ）下で１時間脱気した。反応液をサンプリングし、以下のＨＰＬＣ条件（絶対検量線法）で分析したところチオ安息香酸の収率は９１．５％であった。実施例１と同様のＨＰＬＣ条件で分析したところ、チオ安息香酸：安息香酸＝９７．６：２．４（重量比）であった。（ＨＰＬＣ分析条件）チオ安息香酸の定量装置 Ｗａｔｅｒｓ510-484-741システムカラム Shiseido CAPCELL PAK C18移動相 水−アセトニトリル（体積比50:50）リン酸添加検出器（ＵＶ） ２１０ｎｍ。【００６０】比較例４（チオ安息香酸の製造）メカニカルスターラー、滴下ロート、温度計、バブラーに繋いだ窒素導入管を付けた３００ｍｌ四口フラスコに、水硫化ナトリウム・２水和物２７．６ｇ（０．３０モル）と９０％エタノール１００ｍｌを仕込み、加熱し、水硫化ナトリウムを一旦ほぼ溶解させた後、氷-食塩浴で冷却し、内温を−５℃にした。内温が５℃を越えないように安息香酸クロリド１４．１ｇ（０．１０モル）を１時間かけて攪拌下、滴下した。スラリー状態の反応混合物を氷冷下で１時間、２０℃で２時間攪拌を続けた。その後、減圧（約１３ＫＰａ）下で１時間脱気した。反応液をサンプリングし、実施例２と同様の条件で分析したところチオ安息香酸の収率は８０．６％、チオ安息香酸：安息香酸＝８９．２：１０．８（重量比）であった。【００６１】実施例３（チオ酢酸の製造）メカニカルスターラー、滴下ロート、温度計、バブラーに繋いだ窒素導入管を付けた３００ｍｌ四口フラスコに、水硫化ナトリウム・２水和物１３．８ｇ（０．１５モル）と２−プロパノール８０ｇ、トリエチルアミン１０．１ｇ（０．１モル）を仕込んだ。６５℃に加熱し、水硫化ナトリウムを一旦ほぼ溶解させた。氷-食塩浴で冷却し、内温を−５℃にした。内温が５℃を越えないように塩化アセチル７．８５ｇ（０．１０モル）を１時間かけて攪拌下、滴下した。スラリー状態の反応混合物を氷冷下で１時間、２０℃で２時間攪拌を続けた。その後、減圧（約１３ＫＰａ）下で１時間脱気した。反応液を約１ｇサンプリングし、塩化メチレン５ｍｌ（内部標準ヘキサデカン１００．０ｍｇを含む）、１８％塩酸２ｍｌ、硫酸ナトリウム１．０ｇを加え、良く振り混ぜた後、塩化メチレン層を以下のＧＣ条件で分析（内部標準法）したところ、チオ酢酸の収率は８７．０％、チオ酢酸：酢酸＝９８．５：１．５（面積比）であった。【００６２】比較例５（チオ酢酸の製造）メカニカルスターラー、滴下ロート、温度計、バブラーに繋いだ窒素導入管を付けた３００ｍｌ四口フラスコに、水硫化ナトリウム・２水和物２７．６ｇ（０．３０モル）と９０％エタノール１５０ｍｌを仕込み、、水硫化ナトリウムをほぼ溶解させた後、氷-食塩浴で冷却し、内温を−５℃にした。内温が５℃を越えないようにを塩化アセチル１１．０ｇ（０．１４モル）を１時間かけて攪拌下、滴下した。スラリー状態の反応混合物を氷冷下で１時間、２０℃で２時間攪拌を続けた。その後、減圧（約１３ＫＰａ）下で１時間脱気した。実施例３と同様の条件で分析したところチオ酢酸の収率は８０．１％、チオ酢酸：酢酸＝９５．９：４．１（面積比）であった。【００６３】実施例４（テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸の抽出）テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸（ＴＨＦＴ）、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（ＴＨＦＣ）各々約１００ｍｇを１０ｍｌのスクリュー栓付きサンプル瓶に計り取り、トルエン３ｍｌ、１Ｎ塩酸３ｍｌを加え、１分間激しく振り混ぜた。静置後、分離したトルエン相、水相から各々２ｍｌを分け取り、実施例１と同一のＨＰＬＣ条件にて分析し、分配比を出した。以下同様に、溶媒を、ヘキサン、シクロヘキサン、トリクレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）と変え、分配比を求めた。結果を表１に示す。【００６４】実施例５（チオ安息香酸の抽出）チオ安息香酸、安息香酸各々約１００ｍｇを１０ｍｌのスクリュー栓付きサンプル瓶に計り取り、シクロヘキサン３ｍｌ、１Ｎ塩酸３ｍｌを加え、１分間激しく振り混ぜた。静置後、分離したシクロヘキサン相、水相から各々２ｍｌを分け取り、実施例２と同一のＨＰＬＣ条件にて分析し、分配比を出した。以下同様に、溶媒を、酢酸エチルに変え、分配比を求めた。結果を表２に示す。【００６５】実施例６（チオ酢酸の抽出）チオ酢酸、酢酸各々約１００ｍｇを１０ｍｌのスクリュー栓付きサンプル瓶に計り取り、ベンゼン３ｍｌ、１Ｎ塩酸３ｍｌを加え、１分間激しく振り混ぜた。静置後、分離したベンゼン相、水相を分け取り、実施例３と同一のＧＣ条件にて分析し、分配比を出した。以下同様に、溶媒を塩化メチレンに変え、分配比を求めた。結果を表３に示す。【００６６】実施例７（テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸の抽出）実施例１で得られた反応スラリーの中から８９．０２ｇを抜き出し、エバポレーターで濃縮し、２７．３０ｇの半固体を得た。この半固体を水７５．４ｇで溶解し、ｐＨを測定したところ、８．５であった。その中から３０．０ｇを取りだし、１８％塩酸でｐＨを５に調整し、トルエン２０ｍｌで２回抽出した。さらに抽出残の水相を１８％塩酸でｐＨ１に調整し、トルエン２０ｍｌで２回抽出した。このトルエン抽出液を分析したところ、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸の回収率は９１％（ＨＰＬＣ絶対検量線法）、化学純度は９９．４％（ＧＣ面積比）、１％（面積比）以上の不純物は０個、０．１％（面積比）以上の不純物は２個、０．０５％（面積比）以上の不純物は５個であった。【００６７】比較例６（テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸の抽出）実施例７と同様に３０ｇの溶解液を、前抽出することなく、１８％塩酸でｐＨ１に調整し、トルエン２０ｍｌで２回抽出した。このトルエン抽出液を分析したところ、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸の回収率は９１％（ＨＰＬＣ絶対検量線法）、化学純度は９５．２％（ＧＣ面積比）、１％（面積比）以上の不純物は１個、０．１％（面積比）以上の不純物は４個、０．０５％（面積比）以上の不純物は１３個であった。【００６８】比較例７（テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸の抽出）比較例６と同様に３０ｇの溶解液を、そのまま、トルエン２０ｍｌで２回抽出した。さらに抽出残の水相を１８％塩酸でｐＨ１に調整し、トルエン２０ｍｌで２回抽出した。このトルエン抽出液を分析したところ、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸の回収率は９１％（ＨＰＬＣ絶対検量線法）、化学純度は９９．１％（ＧＣ面積比）、１％（面積比）以上の不純物は０個、０．１％（面積比）以上の不純物は２個、０．０５％（面積比）以上の不純物は７個であった。【００６９】実施例８（テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸の製造）メカニカルスターラー、滴下ロート、温度計、バブラーに繋いだ窒素導入管を付けた１０００ｍｌ四口フラスコに、水硫化ナトリウム・２水和物６９．１ｇ（０．７５モル）と２−プロパノール４００ｇを仕込んだ。６５℃に加熱し、水硫化ナトリウムを一旦ほぼ溶解させた。５０℃まで冷却し、トリエチルアミン５０．８ｇ（０．５モル）を加え、さらに氷-食塩浴で冷却し、内温を−５℃にした。内温が５℃を越えないように参考例１で得られた（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸クロリド７３．８ｇ（化学純度８７．８ｗｔ％、純分換算６４．８０ｇ、０．４８２モル、光学純度９９．３％）を１時間かけて攪拌下、滴下した。スラリー状態の反応混合物を氷冷下で１時間、２０℃で２時間攪拌を続けた。反応中ほとんどガスの発生はなく、硫化水素特有の腐乱臭はなかった。その後、滴下ロートを分留頭に付け替え減圧（約１３ＫＰａ）下で脱気・加熱し、２−プロパノール、トリエチルアミンの混合物３６３ｇを蒸留にて回収した。残渣に水２５０ｇを加え、１８％塩酸でｐＨ５に調整し、トルエン１００ｇにて２回抽出した。抽出残液をさらに１８％塩酸でｐＨ１に調整し、トルエン１００ｇで２回抽出し、トルエン抽出液２６４．１ｇを得た。ＨＰＬＣ（絶対検量線法）で分析したところ、抽出液には６０．８ｇ（０．４６０モル、純分換算収率９５．４％）の（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸が含まれていた。また、ＧＣによる分析ではチオカルボン酸：カルボン酸＝９９．５：０．５であった。【００７０】実施例９（テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸の製造）メカニカルスターラー、滴下ロート、温度計、バブラーに繋いだ窒素導入管を付けた１０００ｍｌ四口フラスコに、水硫化ナトリウム・２水和物６５．１５ｇ（０．７０８モル）と２−プロパノール３００ｇを仕込んだ。６５℃に加熱し、水硫化ナトリウムを一旦ほぼ溶解させた。室温まで冷却し、炭酸ナトリウム６５．１０ｇ（０．６１４モル）を加え、さらに氷冷し、内温を５℃以下にした。内温が１０℃を越えないように参考例１で得られた（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸クロリド６９．１３ｇ（化学純度８７．８ｗｔ％、純分換算６０．７０ｇ、０．４５１モル）を１時間かけて攪拌下、滴下した。スラリー状態の反応混合物を氷冷下で１時間、２０℃で２時間攪拌を続けた。反応中ほとんどガスの発生はなく、硫化水素特有の腐乱臭はなかった。その後、滴下ロートを分留頭に付け替え減圧（約１３ＫＰａ）下で加熱し、２−プロパノール２００ｇを蒸留にて回収した。残渣に水１００ｇを加え、１０％塩酸でｐＨ５に調整し、酢酸エチル１００ｍｌにて２回抽出した。抽出残液をさらに１０％塩酸でｐＨ１に調整し、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。抽出液を分析したところ、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸が５５．３７ｇ（０．４１９モル、純分換算収率９２．９％）生成していた。チオカルボン酸：カルボン酸＝９８．７：１．３であった。【００７１】実施例１０（チオ安息香酸の抽出）比較例４で得られた反応液１２１．２ｇ（チオ安息香酸１５．７１ｇを含む、チオ安息香酸：安息香酸＝８９．２：１０．８（重量比））を減圧（約１３ＫＰａ）下で濃縮し、残渣に水１００ｍｌを加え、１８％塩酸でｐＨ５に調整し、シクロヘキサン５０ｍｌにて２回抽出した。抽出残液をさらに１８％塩酸でｐＨ１に調整し、シクロヘキサン５０ｍｌで３回抽出した。抽出液をＨＰＬＣ（絶対検量線法）で分析したところ、チオ安息香酸１５．５９ｇを含んでいた（回収率９９．２％）。また、チオ安息香酸：安息香酸＝９８．６：１．４（重量比）であった。【００７２】実施例１１（チオ酢酸の抽出）比較例５で得られた反応液９６．８ｇ（チオ酢酸８．４４ｇを含む、チオ酢酸：酢酸＝９５．９：４．１（面積比）を減圧（約１３ＫＰａ）下で濃縮し、残渣に水５０ｍｌを加え、１８％塩酸でｐＨ５に調整し、ベンゼン５０ｍｌにて２回抽出した。抽出残液をさらに１８％塩酸でｐＨ１に調整し、ベンゼン５０ｍｌで３回抽出した。抽出液をＧＣ（内部標準法）で分析したところ、チオ酢酸７．９０ｇを含んでいた（回収率９３．６％）。また、チオ酢酸：酢酸＝９９．６：０．４（面積比）であった。【００７３】実施例１２（テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸の晶析）実施例８で得られた（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸６０．８ｇを含むトルエン溶液２６４ｇ（チオカルボン酸：カルボン酸＝９９．５：０．５）を氷−食塩浴で内温が−１０℃に冷却し、ナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液８８．０ｇを内温が０℃を越えないように３０分かけて滴下した。０℃で３０分、２０℃で３０分攪拌した後、１７ｋＰａの減圧下メタノール／トルエンの混合物７７ｇを留去した。残ったスラリーにトルエン４０ｇを添加した後、結晶を濾別、リンス後、乾燥し、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸ナトリウム６８．０ｇを得た。サンプル０．８ｇを計り取り、クロロホルム２ｍｌ、１Ｎ硫酸１ｍｌ、無水硫酸ナトリウム０．５ｇを加え、良く振り混ぜた後、クロロホルム層をＧＣで分析したところ、化学純度９９．６％、 チオカルボン酸：カルボン酸＝９９．７：０．３であった。光学純度はメチルエステル化後（実施例１７参照）、以下の条件で分析したところ、９９．９％ｅｅであった。【００７４】実施例１３（テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸の晶析）粗テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸１０．０ｇ（化学純度９６．９％、チオカルボン酸：カルボン酸＝９７．３：２．７）を２−プロパノール４０．０ｇに溶解し、氷−食塩浴で冷却した。内温が０℃以下になっているのを確認し、ナトリウムメトキシド（粉末）４．１０ｇを内温が０℃を越えないように３０分にわたり、少量づつ添加した。氷冷下で３０分、室温で３０分攪拌した後、濾過し、２−プロパノール５ｇで２回リンスした。乾燥後、１０．６ｇのテトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸ナトリウムを得た。同様に分析したところ、化学純度９８．８％、チオカルボン酸：カルボン酸＝９８．９：１．１（面積比）であった。【００７５】実施例１４（テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸の晶析）粗（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸（化学純度９８．１％、光学純度９４．１％ｅｅ、チオカルボン酸：カルボン酸＝９８．３：１．７）１３．２３ｇを２−プロパノール３０ｇに溶解し、氷冷下、ナトリウムメトキシド５．４０ｇ（０．１モル）と２−プロパノール８０ｇのスラリーを添加した。氷冷下で０．５時間、２０℃で１時間攪拌を続けた。析出した結晶を濾別、乾燥し、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸ナトリウム１３．１１ｇを得た。同様に分析したところ、化学純度９８．９％、 チオカルボン酸：カルボン酸＝９８．９：１．１であった。光学純度は９８．９％ｅｅであった。【００７６】実施例１５（テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸の晶析）粗テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸（化学純度９８．１％、 チオカルボン酸：カルボン酸＝９８．３：１．７）６．６１ｇを２−プロパノール５０ｇに溶解し、氷冷下酢酸ナトリウム４．１０ｇ（０．０５モル）の水８．２ｇ溶液を５分間で添加した。氷冷下で０．５時間、２０℃で１時間攪拌を続けた。反応液をエバポレータで濃縮し、析出した結晶を濾別、乾燥し、テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸ナトリウム４．５２ｇを得た。同様に分析したところ、化学純度９９．０％、 チオカルボン酸：カルボン酸＝９９．０：１．０であった。【００７７】実施例１６（チオ酢酸の晶析）粗チオ酢酸（化学純度９７．４％、 チオ酢酸：酢酸＝９７．７：２．３）１０．０ｇをベンゼン５０ｇに溶解し、氷冷下、ナトリウムメトキシド６．７５ｇ（０．１２５モル）と２−プロパノール６０ｇのスラリーを添加した。氷冷下で０．５時間、２０℃で１時間攪拌を続けた。エバポレーターで濃縮し、スラリー状態で析出した結晶を濾別、乾燥し、チオ酢酸ナトリウム８．６５ｇを得た。サンプル０．５ｇを計り取り、塩化メチレン２ｍｌ、１Ｎ硫酸１ｍｌ、無水硫酸ナトリウム０．５ｇを加え、良く振り混ぜた後、塩化メチレン層をＧＣで分析したところ、化学純度９８．７％、 チオ酢酸：酢酸＝９８．７：１．３であった。【００７８】実施例１７（テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸メチルの製造）１０ｍｌのナス型フラスコに（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸ナトリウム２１０ｍｇ（１．３６ミリモル）を入れ、アセトニトリル３ｍｌとヨウ化メチル１ｍｌ（２．２８０ｇ、１６ミリモル）を加え、室温にて１時間攪拌した。ほぼ均一になった溶液を濃縮し、残渣をクロロホルム１０ｍｌに溶解し、不溶物を濾別後、濾液を再び濃縮し、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸メチル１５４ｍｇ（１．０５ミリモル）を得た。【００７９】実施例１８（テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸メチルの製造）実施例１７と同様な操作で、（ＲＳ）−テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸ナトリウム２０ｍｇ（０．１３ミリモル）と、アセトニトリル１ｍｌ、ヨウ化メチル０．５ｍｌ（１．１４０ｇ、８ミリモル）から（ＲＳ）−テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸メチルを得た。メチルエステル１０ｍｇを１０ｍｌの下記ＨＰＬＣ溶離液に溶解し、実施例１２記載の条件で分析したところ、（Ｒ）体、（Ｓ）体の保持時間は各々１４．０分、９．８分であった。分離係数α＝１．６２、分離度Ｒｓ＝２．８で分離は良好に行われている。【００８０】実施例１９（テトラヒドロフラン-2-チオカルボン酸イソプロピルの製造）２５ｍｌのナス型フラスコに（ＲＳ）−テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸ナトリウム３０８ｍｇ（２．０ミリモル）を入れ、アセトニトリル５ｍｌとヨウ化イソプロピル２ｍｌ（３．４１ｇ、２０ミリモル）を加え、５０℃にて３０分攪拌した。ほぼ均一になった溶液を濃縮し、残渣をヘキサン：２−プロパノール＝１０００：５混合液１０ｍｌに溶解し、不溶物を濾別後、濾液を再び濃縮し、（ＲＳ）−テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸イソプロピル２８２ｍｇ（１．６２ミリモル）を得た。【００８１】実施例２０（テトラヒドロフラン-2-チオカルボン酸イソプロピルの製造）実施例１９と同様な操作で、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸ナトリウム２５ｍｇ（０．１６ミリモル）と、アセトニトリル２ｍｌ、ヨウ化イソプロピル０．５ｍｌ（０．８５２ｇ、５ミリモル）から（Ｒ）−テトラヒドフラン−２−チオカルボン酸イソプロピルを得た。イソプロピルエステル約２０ｍｇを１０ｍｌの下記ＨＰＬＣ溶離液に溶解し、以下の条件で分析したところ、（Ｒ）体、（Ｓ）体の保持時間は各々２１．８分、１２．２分であった。分離係数α＝２．０７、分離度Ｒｓ＝２．９０で分離は良好に行われている。【００８２】【００８３】【表１】【００８４】【表２】【００８５】【表３】【００８６】【発明の効果】本発明の製造法によれば、環境に対する影響も少なく、簡便な装置、操作により、効率よく高純度チオカルボン酸またはその塩が得られる。また、テトラヒドロフランチオカルボン酸の光学純度を簡単にしかも精度良く知ることができる。 テトラヒドロフランチオカルボン酸、チオ安息香酸、チオ酢酸から選択される少なくとも一つのチオカルボン酸またはその塩の製造法であって、塩基の存在下、酸ハロゲン化物または酸無水物と硫化水素の金属塩とを反応させ、反応後、ｐＨ４〜６で副生物を分離する工程を含むことを特徴とするチオカルボン酸またはその塩の製造法。 塩基がアミンまたは無機化合物である請求項１記載のチオカルボン酸またはその塩の製造法。 硫化水素の金属塩が水硫化塩である請求項１または２に記載のチオカルボン酸またはその塩の製造法。 反応をアルコール溶媒中で行う請求項１〜３のいずれか１項記載のチオカルボン酸またはその塩の製造法。 アルコールの炭素数が３〜１０である請求項４記載のチオカルボン酸またはその塩の製造法。 チオカルボン酸、当該チオカルボン酸に対応するカルボン酸および水の混合物に、２０℃における比誘電率が４．０以下である有機溶媒を加え、チオカルボン酸を選択的に有機溶媒中に抽出する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の製造法。 酸析後、２０℃における比誘電率が４．０以下である有機溶媒を加え、前記反応により生成したチオカルボン酸を選択的に有機溶媒中に抽出する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれか記載の製造法。 有機溶媒が炭化水素またはハロゲン化炭化水素である請求項６または７に記載の製造法。 有機溶媒がシクロヘキサン、トルエンまたはトリクロロエチレンである請求項６または７に記載の製造法。 チオカルボン酸に塩基を加え、晶析する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１〜９のいずれか記載のチオカルボン酸またはその塩の製造法。 酸析後、２０℃における比誘電率が４．０以下である有機溶媒で抽出したチオカルボン酸に前記の塩基と同一または異なる塩基を加え、晶析する工程をさらに含むことを特徴とする請求項７〜１０のいずれか記載のチオカルボン酸またはその塩の製造法。 晶析した塩を分離する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１０または１１記載のチオカルボン酸またはその塩の製造法。 アルコールを含む溶媒中で晶析を行う請求項１０〜１２のいずれか１項に記載のチオカルボン酸またはその塩の製造法。 アルコールが炭素数１〜５のものである請求項１３記載のチオカルボン酸またはその塩の製造法。 晶析に際して加える塩基が炭素数１〜７のカルボン酸の金属塩または炭素数１〜７のアルコキシドである請求項１０〜１４のいずれか記載のチオカルボン酸またはその塩の製造法。 晶析に際して加える塩基がメトキシドである請求項１５記載のチオカルボン酸またはその塩の製造法。 チオカルボン酸の骨格がアルキル基または飽和ヘテロ環基である請求項１〜１６のいずれか１項に記載の製造法。 チオカルボン酸がテトラヒドロフランチオカルボン酸である請求項１〜１７のいずれか１項に記載の製造法。 テトラヒドロフランチオカルボン酸がテトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸である請求項１８記載の製造法。 テトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸が光学活性体である請求項１９記載の製造法。