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| タイトル： | 特許公報(B2)_３層構造を有する非経口用製剤 |
| 出願番号： | 2001585731 |
| 年次： | 2012 |
| IPC分類： | A61K 9/50,A61K 47/32,A61K 47/34,A61K 47/38,A61K 38/22,A61K 38/00,A61K 38/27,A61K 38/23,A61K 38/28,A61K 39/08,A01N 25/28 |
特許情報キャッシュ
高田 寛治 JP 4990465 特許公報(B2) 20120511 2001585731 20010524 ３層構造を有する非経口用製剤 ▲高▼田 ▲寛▼治 592176169 特許業務法人特許事務所サイクス 110000109 高田 寛治 JP 2000156227 20000526 20120801 A61K 9/50 20060101AFI20120712BHJP A61K 47/32 20060101ALI20120712BHJP A61K 47/34 20060101ALI20120712BHJP A61K 47/38 20060101ALI20120712BHJP A61K 38/22 20060101ALI20120712BHJP A61K 38/00 20060101ALI20120712BHJP A61K 38/27 20060101ALI20120712BHJP A61K 38/23 20060101ALI20120712BHJP A61K 38/28 20060101ALI20120712BHJP A61K 39/08 20060101ALI20120712BHJP A01N 25/28 20060101ALI20120712BHJP JPA61K9/50A61K47/32A61K47/34A61K47/38A61K37/24A61K37/02A61K37/36A61K37/30A61K37/26A61K39/08A01N25/28 A61K 9/50 A01N 25/28 A61K 38/00 A61K 38/22 A61K 38/23 A61K 38/27 A61K 38/28 A61K 39/08 A61K 47/32 A61K 47/34 A61K 47/38 特開平０５−０４３４５３（ＪＰ，Ａ） 特開平１０−１８２４４２（ＪＰ，Ａ） 特開平０９−１９４３９５（ＪＰ，Ａ） 特開昭５８−０１１１３５（ＪＰ，Ａ） 実開昭５８−１２６８１５（ＪＰ，Ｕ） 5 JP2001004355 20010524 WO2001089486 20011129 8 20080523 淺野 美奈 技術分野本発明は、目的物質のほぼ１００％の封入効率を達成することができる三層構造から成る不均一なマイクロカプセル、ミリカプセル又はフィルム型の非経口用製剤、並びにその製造方法に関する。背景技術不安定な化学物質の安定化を達成したり、徐放性を付与するために、Ｗ／Ｏ型、Ｏ／Ｗ型、又はＷ／Ｏ／Ｗ型のエマルジョンから液中乾燥法などの方法によりマイクロカプセルを調製するという従来のマイクロカプセルの製造法では、ほぼ真球で均一なマイクロカプセルしか作製することができない。本発明者は先に医薬品製剤として三層構造を有する不均一なマイクロカプセルあるいはミリカプセルを発明した（Ｋａｎｊｉ Ｔａｋａｄａ、国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ９９／０６６０２、Ａｎ ｏｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）。このようなマイクロカプセルあるいはミリカプセルを量産するには、上に述べた従来の調製方法では不可能である。さらに、目的物質の封入率をほぼ１００％にまで高めることも従来の調製方法では不可能に近い。従来のマイクロカプセルの製造法だと、マイクロカプセルに封入する目的物質の封入率が低い上に、得られるマイクロカプセルの粒子サイズの変動が大きいためにサイジングにより収率はさらに低下する。Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンの液中乾燥法を含む多数のマイクロカプセルの製造法が今日迄に開発されてきている。しかし、これらの技術によって製造できるのは均一なほぼ真球状のマイクロカプセルに限定されている。また、従来の方法では、目的物質を１００％の封入率でマイクロカプセルに封入することは極めて困難であった。発明の開示本発明者は先に三層構造からなる経口粘膜付着性製剤を発明した（Ｋａｎｊｉ Ｔａｋａｄａ、国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ９９／０６６０２、Ａｎ ｏｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）。この経口粘膜付着性製剤は、主として、経口投与で使用するためのフィルム剤又はあるいは不均一なマイクロあるいはミリカプセル剤に関するものである。しかし、経口医薬以外の薬物、香料（芳香剤）、蚊の忌避薬、細胞（例えば、人工細胞等）又は抗原から選択される目的物質を収容する製剤を量産するためには、封入率を高めて不均一なマイクロカプセル、ミリカプセル又はフィルム剤を製造する方法を確立する必要がある。即ち、本発明が解決しようとする課題は、マイクロカプセル、ミリカプセルおよびフィルムに徐放性以外の機能、すなわち標的性や接着性の機能を付与するとともに、封入するべき目的物質をほぼ１００％の効率で封入することができる製剤及びその製造方法を提供することである。本発明はまた、上記製剤の量産方法を提供することも解決すべき課題とした。本発明者は上記課題を解決するために鋭意検討した結果、基底層、目的物質を包含するための保持層、および表層の三層構造を有することを特徴とする不均一なマイクロカプセル、ミリカプセル又はフィルム剤を製造することにより上記課題を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明によれば、ポリマーから成る基底層；薬物、香料、蚊の忌避薬、色素、細胞又は抗原から選択される目的物質を収容するための保持層；および表層の三層構造を有し、保持層が基底層と表層の間に存在することを特徴とする非経口用製剤が提供される。本発明の第１の態様では、基底層、保持層及び表層はそれぞれフィルム状であり、上記３層が積層して形成されている。本発明の第２の態様では、基底層は、半球形状をなし、該半球形態の内部空間に保持層が存在し、該半球形態の開口部分を表層が被覆している。好ましくは、基底層のポリマーは水不溶性ポリマー又は生分解性ポリマーである。好ましくは、基底層は、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ乳酸、ポリ乳酸ポリグリコール酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、又はメタアクリル酸コポリマー−Ｓ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ）からなるフィルムである。好ましくは、保持層に収容される目的物質は、顆粒球増殖因子（Ｇ−ＣＳＦ）、エリスロポエチン、インターロイキン類、成長ホルモン、カルシトニン、インスリン、オレンジ油、Ｎ，Ｎ−ジエチルトルアミド、ボツリヌストキシン、又は膵臓ランゲルハンス島である。好ましくは、表層は、ｐＨに感応して溶解するポリマー、水不溶性ポリマー又は生分解性ポリマーからなる。また、本発明によれば、水不溶性ポリマー又は生分解性ポリマーを用いて作成したフィルムから成る基底層にミクロンサイズ又はミリサイズの窪みを作り；薬物、香料、蚊の忌避薬、色素、細胞又は抗原から選択される目的物質を該窪みに入れ；接着剤を塗布したポリマーフィルムから成る表層を前記窪みの上部に接着して窪みに蓋をし；得られた３層構造のフィルムをマイクロ又はミリサイズに切断する：ことを含む、非経口用製剤の製造方法、並びに該製造方法により製造される非経口用製剤が提供される。さらにまた、本発明によれば、水不溶性ポリマー又は生分解性ポリマーを用いて作成したフィルムから成る基底層の上に、薬物、香料、蚊の忌避薬、色素、細胞又は抗原から選択される目的物質と粘着性物質との混練物を塗布し；上記で塗布された混練物の上部にポリマーフィルムから成る表層を塗布し；加熱したマイクロあるいはミリサイズの口径を持つパンチャーでプレスすることにより上下のポリマーフィルムを圧着かつ切断する；ことを含む、非経口用製剤の製造方法、並びに該製造方法により製造される非経口用製剤が提供される。発明を実施するための最良の形態本発明の三層構造を有することを特徴とする非経口用製剤は、例えば、先ずミリもしくはマイクロサイズの窪みを有する基底層を作り、次に薬物、香料、蚊の忌避薬、色素、細胞又は抗原から選択される目的物質を入れ、最後に粘着剤を塗った上層フィルムを用いて蓋をし、マイクロあるいはミリサイズで切り出しを行うことにより量産が可能となる。また、目的物質が耐熱性を有する場合には、水不溶性ポリマーや生分解性ポリマーなどを用いて作成したフィルム（基底層）の上に、薬物、香料、蚊の忌避薬、色素、細胞又は抗原から選択される目的物質を粘着性物質と練って塗りつけ、その上から種々のポリマーフィルム（表層）をかぶせ、加熱したマイクロあるいはミリサイズの口径を持つパンチャーでプレスすることにより上下のポリマーフィルムを圧着・切断してマイクロ、ミリカプセルもしくはフィルムを量産することができる。本発明の非経口用製剤は、基底層、保持層及び表層から成る３層構造を有し、好ましくは不均一なマイクロカプセル、ミリカプセル又はフィルムの形態で供給される。基底層は、内包する目的物質を保護したり、放出制御をかけるのに必要な水不溶性ポリマーや生分解性ポリマーでできた茶碗状のマイクロあるいはミリサイズの容器である。上記したマイクロあるいはミリサイズの容器の中には保持層が提供され、薬物、香料、蚊の忌避薬、色素、細胞又は抗原（ワクチン）から選択される目的物質を封入するためのスペースが確保される。保持層内における目的物質の保持を高めるために、セルロース製スポンジ、ティッシュペーパー、繊維などを入れることができる。表層はマイクロあるいはミリ容器内に入れた目的物質が漏出するのを防止したり、標的部位への特異性を付与したりするための各種のポリマーで調製したフィルムである。例えば、環境のｐＨを感応して溶解するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５）、メタアクリル酸コポリマーＬ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ）、メタアクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＬＤ）、メタアクリル酸コポリマーＳ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ）などのポリマーフィルムである。表層の厚さは特には限定されないが、例えば、１０〜１００μｍ程度であり、好ましくは２０〜７０μｍ程度であり、より好ましくは３０〜５０μｍ程度であるる。基底層を構成するポリマーは、水不溶性ポリマーであるエチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ）、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ）、酢酸セルロース、キチン、キトサンなどや、ポリ乳酸などの生分解性のポリマーを用いる。基底層のフィルムの厚さは特には限定されないが、例えば、１０〜１００μｍ程度であり、好ましくは２０〜７０μｍ程度であり、より好ましくは３０〜５０μｍ程度である。基底層は完全なフィルムであっても、フィルムに窪みを形成したものでも使用可能である。窪みの場合には、深さ１０〜１０００ミクロン、口径２０〜８０００ミクロンのマイクロあるいはミリ容器とするのが好ましい。フィルムから調製する場合には、ポリマーをエタノールなどの有機溶媒に溶解してテフロン製枠にカーストし、溶媒を蒸発留去することにより先ずフィルムを調製する。例えば、エチルセルロース５５０ｍｇ、クエン酸トリエチル２５μｌを塩化メチレン：メタノール（４：１）の混液５ｍｌにて溶解し、テフロン板上にカーストして調製する。できたフィルムを、規則的に無数に並んだミクロンもしくはミリ単位の突起物を形成した金属製の型板の上に載せ、高温で加熱下、数時間放置、その後、冷却することにより、口径２０〜８０００ミクロン、深さ１０〜１０００ミクロンのマイクロあるいはミリ容器を作成する。マイクロあるいはミリ容器内に薬物、香料、蚊の忌避薬、色素、細胞又は抗原から選択される目的物質を入れるには、固相法と液相法の二通りの方法が可能である。固相法では、目的物質および粘着剤としてのカルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸シルクフィブロイン共重合樹脂、マクロゴール、アクリル酸メチル・アクリル酸−２−エチルヘキシル共重合樹脂、アラビヤゴム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリイソプレン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸、アルファー化デンプン、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース、シクロデキストリンなどの粘着性ポリマーやゴムを混和し、その一定量をマイクロあるいはミリ容器内に固体状態で充填する。液相法としては、目的物質および上述の粘着剤に水などの溶解用溶媒を加え、いったん溶液として、ナノインジェクターやマイクロインジェクターを用いて分注することによりマイクロあるいはミリ容器内に液体状態で充填する。表層には、環境のｐＨに感応して溶解するポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５）、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート（ＨＰＭＣＴ）、メタアクリル酸コポリマーＬ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ）、メタアクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＬＤ）、メタアクリル酸コポリマーＳ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ）、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどのポリマーにて調製した厚さ約３０〜５０ミクロンのフィルムを用いてもよい。例えば、ＨＰ−５５（信越化学社製）の２２５ｍｇ、クエン酸トリエチルの２５μｌに塩化メチレン：メタノール（４：１）の混液の５ｍｌを加えて溶解し、１０×１０ｃｍの広さのテフロン板上にカーストして作成したフィルムである。また、一例として、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００もしくはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００の２２５ｍｇにクエン酸トリエチル２５μｌを加え、塩化メチレン：メタノール（１：１）の混液の５ｍｌを加えて溶解し、同様のテフロン板上にカーストして作成したフィルムなどを使用する。表層が付着部位を指定せず、単に放出速度を制御するためだけであれば、エチルセルロースなどの水不溶性ポリマーあるいはポリ乳酸などの生分解性ポリマーなどで調製した膜厚３０〜６０ミクロンのフィルムを用いてもよい。その他、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ）、酢酸ビニル樹脂などの水不溶性ポリマーで作成したフィルムなども使用できる。表層とマイクロあるいはミリ容器との接着には、Ｃａｒｂｏｐｏｌ、Ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ、Ｈｉｖｉｓｗａｋｏ、Ｎｏｖｅｏｎ、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリ−Ｎ−ビニルアセトアミド（ＰＮＶＡ）、ポリビニルアルコール、アクリル酸・アクリル酸オクチルコポリマー、アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸シルクフィブロイン共重合樹脂、アラビアゴム、アルファー化デンプン、カルメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチルコポリマーなどの粘着剤の溶液を表層フィルムに塗り、目的物質を入れたマイクロあるいはミリ容器に接着することにより行う。目的物質が耐熱性を有する場合には、基底層にマイクロあるいはミリ容器をあえて作成する必要はない。水不溶性ポリマーや生分解性ポリマーなどを用いて作成したフィルム（基底層）の上に、目的物質を上述の粘着剤と練って塗りつけ、その上から表層フィルムをかぶせ、加熱したマイクロあるいはミリサイズの口径を持つエッジ処理を施したパンチャーで回転を加えるなどの方法でプレスすることにより、上下のポリマーフィルムを圧着・切断してマイクロあるいはミリカプセルおよびフィルムを調製することができる。また、エッジ処理を施したパンチャーを数十から数百ケ配置したプレートを加温した上に、三層構造からなるフィルムを載せ、テフロン製のローラを転送することによっても上下のポリマーフィルムを圧着・切断してマイクロ、ミリカプセルもしくはフィルムを調製することができる。あるいは、基底層および表層用のポリマーフィルムを幅３ｍｍ、長さ１ｍに切断し、重ねた後、左右を約０．２ｍｍ幅で加熱・圧着する。さらに、３ｍｍ間隔で０．２ｍｍ幅の圧着を約３３０個施す。約３３０個の袋に切断した後、目的物質と粘着性ポリマーの混練物を充填し、上部を熱圧着して封をすることによっても調製することができる。基底層にマイクロあるいはミリ容器を形成して、目的物質を充填した場合には、切り離して個々のマイクロあるいはミリカプセルとするために、機械的もしくはレーザーを用いて個別に切断することにより、不均一なマイクロあるいはミリカプセルおよびフィルムを調製する。保持層にＧ−ＣＳＦ、インスリン、カルシトニン、エリスロポエチン、成長ホルモンなどの組換え遺伝子産物から成る薬物以外に、クエン酸、ポリオキシエチレン硬化ひまし油誘導体、カプリン酸、ウルソデオキシコール酸などの吸収促進剤を配合することにより、蛋白質・ペプチド性薬物の投与時のバイオアベイラビリティを高めることもできる。香料、蚊の忌避薬、化粧品用色素などを粘着性ポリマーと練って保持層とし、表層および基底層の間に入れて貼り付け、加熱したパンチャーで接着・打ち抜くことにより、マイクロカプセル化、ミリカプセル化、およびフィルム化を行うことができる。マイクロあるいはミリ容器内に膵臓ランゲルハンス島などの生細胞入れることにより、ほぼ１００％の高い封入率で人工臓器を作ることができる。また、マイクロあるいはミリ容器内にボツリヌス毒素やＤＮＡワクチンなどの抗原を入れることにより、高い封入率でワクチンのマイクロあるいはミリカプセルを作ることができる。本発明の非経口製剤は、被験者又は被験物に経口以外の経路で投与することができ、例えば、直腸内、腟内、静脈内、筋肉内、皮下、眼窩内、腹腔内、鼻孔内などの種々の経路により、あるいは、例えば、皮膚パッチなどを用いて皮膚を通して投与することができる。本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は実施例によっては限定されない。実施例実施例１：エチルセルロース（ＥＣ）５５０ｍｇ、クエン酸トリエチル２５μｌに、塩化メチレンとエタノール（４：１）の混液５ｍｌを加えて溶かした。得られた溶液を１０×１０ｃｍのテフロン板の上に流し込み、溶媒を蒸発させて、厚さ約５０μｍのＥＣフィルムを作成した。長さ９ｃｍ及び幅３．５ｃｍ広さのアルミ板上に口径２００μｍ高さ１００μｍの突起を２０×５０＝１０００個作成した金属製の型に、流動パラフィンを薄く塗布して９０℃に加熱しておき、その上にＥＣフィルムを置き、１０ｋｇの重しをのせて、３０分間プレスした。冷却後、はがして窪みの出来たＥＣ型フィルムを得た。マラリア蚊の忌避薬であるＮ，Ｎ−ジエチルトルアミドの溶液（東京化成の市販品）５０ｎｌずつを１０００ヶ所の窪みにナノインジェクターを使って注入する。先と同じ方法により作ったＥＣフィルムに、２％ハイビスワコー１０３の水溶液を接着剤として塗ったのち、ＥＣ膜フィルム上に貼り付けた。貼り付けたＥＣ膜フィルムの上にさらに２％ハイビスワコー１０３水溶液を接着剤として塗る。ｐＨ６．０で溶解するポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ−１００の３００ｍｇ、クエン酸トリエチルの２５μｌを塩化メチレンとエタノールの混合液（４：１）の１０ｍｌで溶かし、１０×１０ｃｍのテフロン板上に流し込んで作ったフィルムを貼り付けた。予め９０℃に熱した２５Ｇの注射針と同じサイズの金属性パンチャーで打ち抜いてマイクロカプセルを取り出すことにより、皮膚に長時間付着する徐放性のマラリヤ蚊の忌避カプセル剤を得た。実施例２：オイドラギットＲＳの５５０ｍｇ、クエン酸トリエチル２５μｌに、塩化メチレンとエタノール（４：１）の混液５ｍｌを加えて溶かした。得られた溶液を１０×１０ｃｍのテフロン板の上に流し込み、溶媒を蒸発させて、厚さ約５０μｍのオイドラギットＲＳ製フィルムを作成する。長さ９ｃｍ及び幅３．５ｃｍ広さのアルミ板上に口径２００μｍ高さ１００μｍの突起を２０×５０＝１０００個作成した金属製の型に、流動パラフィンを薄く塗布して９０℃に加熱しておき、その上にオイドラギットＲＳ製フィルムを置き、１０ｋｇの重しをのせて、３０分間プレスした。冷却後、はがして窪みの出来たオイドラギットＲＳフィルムを得た。オレンジ油５０ｎｌを１０００ヶ所の窪みにナノインジェクターを使って注入した。表層膜としては、オイドラギットＬ−１００のフィルムを用いた。オイドラギットＬ−１００のフィルムに、２％ハイビスワコー１０３の水溶液を接着剤として塗ったのち、オイドラギットＲＳフィルム上に貼り付けた。予め９０℃に熱した２５Ｇの注射針と同じサイズの金属性パンチャーで打ち抜いてマイクロカプセルを取り出すことにより、芳香剤を含有する徐放性のマイクロカプセルを得た。実施例３：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体（ＨＣＯ−６０）１５０ｍｇ、クエン酸２００ｍｇ、ハイビスワコー１０３の１５０ｍｇに水５ｍｌを加え、乳鉢内にて混練した後、遺伝子組換えヒト顆粒球増殖因子Ｇ−ＣＳＦ（５００μｇ／ｍｌ溶液）の２００μｌを加えて混練した。１０×１０ｃｍのサイズのエチルセルロース製フィルム上に塗った。室温にて２時間放置した後に表層フィルムを貼った。表層フィルムとしては、ｐＨ５．５で溶解するポリマーであるＨＰ−５５製のフィルムを用いた。予め９０℃に熱した口径３．０ｍｍの金属性パンチャーで打ち抜くことにより、ミリカプセルを取り出した。ケイ酸マグネシウム粉末中で滑沢処理を行った後、市販の００サイズのゼラチンカプセル内に充填した。必要な場合には、ゴマ油などで空隙を満たした後、バンドシールを施した。実施例４常法（大山孝雄ら、移植ｖｏｌ．３４、Ｎｏ．４、ｐｐ．１７４−１８５、１９９９）によりラット膵臓ランゲルハンス島を得た。膵臓ランゲルハンス島を分散させた１％カルボキシメチルセルロース液をマイクロインジェクター内に充填した。実施例１に準じて作成したＥＣフィルム上に形成した直径２ｍｍ及び深さ１ｍｍの窪みの中に膵臓ランゲルハンス島をマイクロインジェクターで注入した。実施例１に準じて作成したＨＰ−５５フィルムを作成した。ハイビスワコー１０３で調製した接着剤をＨＰ−５５フィルムに塗布し、マイクロ容器の中に生細胞を入れたＥＣフィルムに貼りつけた。マイクロ容器の周りを直径約３ｍｍの円状にレーザー光で切り出し、三層構造を有する不均一なミリカプセルを得た。産業上の利用の可能性本発明により、目的物質をほぼ１００％の効率で封入できる三層構造を有する不均一なマイクロあるいはミリカプセルおよびフィルムを提供することが可能になった。即ち、本発明によれば、目的物質をサンドイッチ状に挟み込んで保持している表層と基底層の２層のポリマーフィルムを圧着、打ち抜くことにより、３層構造を有する製剤を量産することが可能になった。封入できる目的物質としては、液体・固体を問わず、薬物、香料、蚊の忌避薬、色素（特には、化粧品用色素など）、細胞（生細胞等）又は抗原から選択することができる。表層に、溶解ｐＨ閾値を異にする各種のポリマーフィルムを選択することにより、付着部位に標的性を持たせたり、また、塗布した後、長時間にわたって皮膚表面に付着させることもできる。その他、眼粘膜、鼻腔粘膜、口腔内粘膜などに付着させることも可能である。三層構造を有する不均一なマイクロあるいはミリカプセルおよびフィルムの量産を行うことができる。中に含有する目的物質を選択することにより、あらゆる用途に適用できる。例えば、医薬品の用途であれば、遺伝子組換え蛋白質・ペプチド薬物のバイオアベイラビリティの改善ができる。また、ワクチン、人工臓器、徐放性点眼薬、徐放性点鼻薬などを開発することができる。化粧品の用途であれば、目的物質として化粧品用色素を選べば、落ちにくい口紅、アイシャドーなどを開発できる。防虫剤の用途であれば、長時間にわたり皮膚に付着する徐放性の蚊の忌避剤などを開発できる。本発明により、三層構造から成る不均一なマイクロカプセル剤、ミリカプセル剤又はフィルム剤が提供されると同時にその量産法も確立された。本発明によれば、基底層にマイクロあるいはミリカプセル容器を作成し、その中へ目的物質を封入するので、ほぼ１００％の効率で目的物質を封入することができる。さらに、種々の性質を有するポリマーフィルムを用いて表層膜として覆うので、マイクロあるいはミリカプセルに徐放性以外の機能、すなわち標的部位指向性を持たせることが可能になる。封入率は少し低下するが、粘着層に目的物質を練り込み、表層および基底層で挟んだ後、パンチング機械やレーザー光にて加熱圧着・切り出しを行うことによっても本発明の製剤を量産することができる。 ポリマーから成る基底層；薬物、香料、蚊の忌避薬、色素、細胞又は抗原から選択される目的物質を収容するための保持層；および表層の三層構造を有し、保持層が基底層と表層の間に存在し、基底層は深さ１０〜１０００ミクロン、口径２０〜８０００ミクロンのマイクロあるいはミリ容器であり、基底層が半球形状をなし、該半球形態の内部空間に保持層が存在し、該半球形態の開口部分を表層が被覆してなり、基底層及び表層が接着されていることを特徴とする非経口用製剤。 基底層のポリマーが水不溶性ポリマー又は生分解性ポリマーである請求項１に記載の非経口用製剤。 基底層が、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ乳酸、ポリ乳酸ポリグリコール酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、又はメタアクリル酸コポリマー-S(Eudragit S)からなるフィルムである、請求項１又は２に記載の非経口用製剤。 保持層に収容される目的物質が、顆粒球増殖因子(G-CSF)、エリスロポエチン、インターロイキン類、成長ホルモン、カルシトニン、インスリン、オレンジ油、N,N−ジエチルトルアミド、ボツリヌストキシン、又は膵臓ランゲルハンス島である、請求項１から３の何れか１項に記載の非経口用製剤。 表層が、ｐＨに感応して溶解するポリマー、水不溶性ポリマー又は生分解性ポリマーからなる、請求項１から４の何れか１項に記載の非経口用製剤。