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| タイトル： | 特許公報(B2)_アスピリンを含有する医薬組成物 |
| 出願番号： | 2001386850 |
| 年次： | 2012 |
| IPC分類： | A61K 31/4365,A61K 31/616,A61P 7/02 |
特許情報キャッシュ
浅井 史敏 杉立 収寛 小川 武利 井上 輝比古 JP 4874482 特許公報(B2) 20111202 2001386850 20011220 アスピリンを含有する医薬組成物 第一三共株式会社 307010166 宇部興産株式会社 000000206 石橋 公樹 100146581 矢口 敏昭 100115750 越後 友希 100125025 浅井 史敏 杉立 収寛 小川 武利 井上 輝比古 JP 2000392983 20001225 20120215 A61K 31/4365 20060101AFI20120126BHJP A61K 31/616 20060101ALI20120126BHJP A61P 7/02 20060101ALI20120126BHJP JPA61K31/4365A61K31/616A61P7/02 A61K31/00-33/44 A61P1/00-43/00 特開平６−４１１３９（ＪＰ，Ａ） 特表平１１−５１０８１８（ＪＰ，Ａ） Ｓ．Ｕｃｈｉｙａｍａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｌｏｗ−ｄｏｓｅ ａｓｐｉｒｉｎ ａｎｄ ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｌｓｃｈｅｍｉａ，Ｓｔｒｏｋｅ，１９８９年１２月，ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．１２，ｐｐ．１６４３−１６４７ Ａ．Ｓｕｇｉｄａｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｉｎ ｖｉｖｏ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ＣＳ−７４７，ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｅｎｔ ｗｉｔｈ ｐｌａｔｅｌｅｔ ＡＤＰ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００年 ４月，Ｖｏｌ．１２９，Ｎｏ．７，ｐｐ．１４３９−１４４６ 17 2002255814 20020911 9 20040720 2008031147 20081209 山口 由木 渕野 留香 川上 美秀 【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩とアスピリンを有効成分として含有する医薬組成物［特に、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防又は治療（特に、治療）のための医薬組成物］に関する。【０００２】【従来の技術】２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンは、特開平６−４１１３９号公報に記載され、優れた血小板凝集抑制作用を有する化合物である。又、アスピリンは、弱いながら血小板凝集抑制作用を有することが知られている。しかしながら、これらの薬剤を組み合わせた医薬は、知られていない。【０００３】【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、さらに優れた血小板凝集抑制作用を有し、かつ、さらに毒性が少ない医薬について研究を重ねた結果、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩とアスピリンとを組み合わせて使用することにより、上記課題が解決されることを見出すに至った。【０００４】本発明は、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩とアスピリンを有効成分として含有する医薬組成物［特に、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防又は治療（特に、治療）のための医薬組成物］、又は２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩とアスピリンを同時又は時間を変えて投与するための医薬組成物［特に、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防又は治療（特に、治療）のための医薬組成物］を提供する。【０００５】【課題を解決するための手段】本発明の有効成分の一つである２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩は、公知化合物であり、例えば、特開平６−４１１３９号公報、特願２０００−２０５３９６号又は特願２０００−２６６７８０号に記載されている。その平面構造式を以下に示す。【０００６】【化１】【０００７】２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの「薬理上許容される塩」は、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなハロゲンで置換されてもよいＣ1−Ｃ4アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよいＣ6−Ｃ10アリ−ルスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩のようなＣ1−Ｃ6脂肪酸塩；又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、好適には、ハロゲン化水素酸塩又はＣ1−Ｃ6脂肪酸塩であり、特に好適には、塩酸塩又はマレイン酸塩である。【０００８】又、本発明の有効成分である２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収したり、吸着水がついたりして、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。【０００９】更に、本発明の有効成分である２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン等又はその薬理上許容される塩は、ある種の有機溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。【００１０】更に又、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンは、不斉炭素を有し、それに基づく光学異性体が存在するが、それらの光学異性体及び光学異性体の混合物も本発明に包含される。【００１１】もう一つの有効成分であるアスピリンは、鎮痛解熱剤等として、周知の化合物である。【００１２】【発明の実施の形態】２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩とアスピリンを有効成分として含有する本発明の医薬（特に、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防又は治療のための組成物）は、優れた血小板凝集抑制作用及び血栓形成抑制作用を有し、しかも、その作用発現が早く、毒性が弱いため、例えば、安定または不安定狭心症などを含む血小板凝集によって誘発される疾患；不安定狭心症、脳虚血発作、血管形成術、血管内膜切除術もしくはステント留置後の再狭窄のようなアテローム性動脈硬化症または糖尿病に伴う血栓塞栓形成疾患のような心臓血管および脳血管系の疾患；あるいは血栓崩壊後の再血栓症、梗塞、虚血由来の痴呆、末梢動脈疾患、血液透析もしくは心房性細動に伴うまたは血管補綴もしくは大動脈−冠動脈バイパス使用の間の血栓塞栓形成疾患等のような、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防剤又は治療剤（特に、治療剤）として有用である。又、本発明の医薬は、温血動物用（特に、ヒト用）である。【００１３】本発明によれば、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩とアスピリンは、それらが組み合わせられ、使用されることにより各々の単剤と比べ、優れた効果を示す。又、このような効果は、必ずしも２系統の薬剤が同時に体内に存在していなくてももたらされる。即ち、２系統の薬剤が同時にある程度以上の血中濃度を有さなくても効果を示すのである。推測によれば、本発明に使用される２系統の薬剤は、共に、生体内に取り込まれて受容体に到達すれば、生体内の「スイッチ」を入れる作用を果たし、従って、投与後の経過時間につれてもはやその血中濃度では作用を示さないように見えても、実際は「スイッチ」はすでに入っており、一方の系統の物質が有する血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防または治療効果が奏される。この状態において、他方の系統の薬剤が投与されると、その薬剤が有する血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防又は治療効果に加えて、先に投与された薬剤の効果が合さり、優れた効果が得られる。勿論、臨床上は両系統の薬剤が同時に投与されることが便宜であり、それゆえ、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩とアスピリンは、配合剤の形態で投与することができる。製剤技術上、両薬剤を物理的に同時に混合することが好ましくない場合は、それぞれの単剤を同時に投与することもできる。また、前述のとおり、２系統の薬剤は同時に投与しなくても優れた効果を奏するので、それぞれの単剤を適当な間隔を置いて相前後して投与することもできる。かかる２系統の薬剤によりもたらされる優れた効果が達成されるのに許容される最大限の２系統薬剤の投与間隔は、臨床上または動物実験により確認することができる。【００１４】本発明において使用される２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩とアスピリンの投与ル−トは、一般的に経口ル−トである。しかし、他の投与ル−ト、例えば、静脈ルート等も使用され得る。従って、２系統の薬剤は、それぞれ単独で別々の単位投与形態に、又は混合して物理的に１個の単位投与形態に調製することができる。かかる単位投与形態は、たとえば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等であり得、以下に示すように、通常の製剤技術により調製することができる。【００１５】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された澱粉・セルロース類；架橋ポリビニルピロリドン；又は上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。）、安定化剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。【００１６】本発明において使用される２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩とアスピリンの投与量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により大幅に変化し得る。【００１７】一般的に言って、投与量（ｍｇ薬量／回）は、経口投与の場合、1回当たり下限０．１ｍｇ（好適には、１ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好適には、５００ｍｇ）であり、静脈投与の場合、1回当たり下限０．０１ｍｇ（好適には、０．１ｍｇ）、上限５００ｍｇ（好適には、２５０ｍｇ）であり、成人に対して、１日当り１乃至７回症状に応じて、それぞれを同時に、または時間を異にして別々に、投与することができる。【００１８】一般的に言って、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩とアスピリンの投与量比率は、重量比で、１：５００乃至５００：１の範囲内である。【００１９】【実施例】以下に、実施例及び製剤例をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【００２０】実施例１血栓形成抑制作用試験動物は、７週齢のＳＤ系雄性ラットを日本ＳＬＣより購入して、一群６匹として使用した。【００２１】２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンは、特開平６−４１１３９号に記載された方法で製造して、使用し、アスピリンは、シグマ化学（株）より購入したものを使用した。両化合物は、５％（ｗ／ｖ）アラビアゴム液に懸濁し、各試験動物には、１ｍｌ／ｋｇとなるように適宜希釈して、経口投与した。【００２２】Ｕｍｅｔｓｕらにより報告されたラット動静脈シャント血栓モデル［Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，ｖｏｌ．３９，７４−８３（１９７８）］を若干改良した方法で試験化合物の抗血栓作用を評価した。【００２３】シャントチューブは以下のように作製した。すなわち、長さ１２ｃｍの医療用シリコンチューブ［内径：１．５ｍｍ、外径：２．５ｍｍ、カネカ・メディックス（株）より購入］の両端に７ｃｍのシリコン被覆したポリエチレンチューブ［内径：０．５ｍｍ、外径：１．０ｍｍ、夏目製作所（株）より購入］を、０．７ｃｍの医療用シリコンチューブ［内径：１．０ｍｍ、外径：１．５ｍｍ、カネカ・メディックス（株）より購入］をコネクターに用いて連結した。１２ｃｍのシリコンチューブ内に長さ１０ｃｍの手術用絹糸を設置した。【００２４】各試験動物を、ペントバルビタールナトリウム（アボットラボラトリーから購入）を４０ｍｇ／ｋｇ腹腔内注射することにより麻酔し、頚静脈及び反対側の頚動脈を露出させた。ヘパリン溶液［３０ｕｎｉｔ／ｋｇ、扶桑薬品工業（株）より購入］を満たしたシャントチューブをカニュレーションして、動静脈シャントを形成した。【００２５】試験化合物を経口投与し、２時間後に血液をシャント内に循環させはじめた。血液の循環を始めてから３０分後、シャントチューブをはずし、絹糸に付着した血栓重量を測定した。結果を表１に示す。なお、成績は、平均±標準誤差（Ｎ＝６）で表示されている。【００２６】【表１】【００２７】【表２】上記表２の処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠２５０ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて、フィルムコーティング又は糖衣を施すことができる。【００２８】【発明の効果】２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩とアスピリンを有効成分として含有する本発明の医薬（特に、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防又は治療のための組成物）は、優れた血小板凝集抑制作用及び血栓形成抑制作用を有し、しかも、その作用発現が早く、毒性が弱いため、例えば、安定または不安定狭心症などを含む血小板凝集によって誘発される疾患；不安定狭心症、脳虚血発作、血管形成術、血管内膜切除術もしくはステント留置後の再狭窄のようなアテローム性動脈硬化症または糖尿病に伴う血栓塞栓形成疾患のような心臓血管および脳血管系の疾患；あるいは血栓崩壊後の再血栓症、梗塞、虚血由来の痴呆、末梢動脈疾患、血液透析もしくは心房性細動に伴うまたは血管補綴もしくは大動脈−冠動脈バイパス使用の間の血栓塞栓形成疾患等のような、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防剤又は治療剤（特に、治療剤）として有用である。又、本発明の医薬は、温血動物用（特に、ヒト用）である。 ２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩と、アスピリンを有効成分として含有する、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防又は治療のための医薬組成物。 ２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの薬理上許容される塩が塩酸塩又はマレイン酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。 ２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその塩酸塩と、アスピリンを有効成分として含有する、請求項１に記載の医薬組成物。 血栓もしくは塞栓によって引き起こされる疾病の治療のための、請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の医薬組成物。 ２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩と、アスピリンを有効成分として含有する、血小板凝集によって誘発される疾患の予防又は治療のための医薬組成物。 血管形成術、血管内膜切除術もしくはステント留置後の再狭窄、安定もしくは不安定狭心症、脳虚血発作、梗塞、末梢動脈疾患、心房性細動の予防又は治療のための請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の医薬組成物。 脳血管系の疾患の予防又は治療のための請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の医薬組成物。 血管形成術、血管内膜切除術もしくはステント留置後の再狭窄の予防又は治療のための請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の医薬組成物。 請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の医薬組成物を含有する血小板凝集抑制剤。 請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の医薬組成物を含有する血栓形成抑制剤。 ２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの薬理上許容される塩が塩酸塩である、請求項５に記載の医薬組成物。 ２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩と、アスピリンを有効成分として組み合わせることを特徴とする、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防又は治療薬。 ２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの薬理上許容される塩が塩酸塩である、請求項１２に記載の予防又は治療薬。 アテローム性動脈硬化症又は糖尿病に伴う血栓塞栓形成疾患の予防又は治療のための、請求項１２に記載の予防又は治療薬。 不安定狭心症、脳虚血発作、血管形成術、血管内膜切除術またはステント留置後の再狭窄の予防又は治療のための、請求項１２に記載の予防又は治療薬。 ステント留置後の再狭窄の予防又は治療のための、請求項１２に記載の予防又は治療薬。 脳虚血発作の予防又は治療のための、請求項１２に記載の予防又は治療薬。