生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_マイボーム腺疾病の処置におけるテトラサイクリン類の使用 |
| 出願番号： | 2000547982 |
| 年次： | 2012 |
| IPC分類： | A61K 31/65,A61P 27/02 |
特許情報キャッシュ
プフルグフェルダー、スチーブン、シー ロケシュワル、バラクリシュナ、エル セルザー、マリー JP 4860038 特許公報(B2) 20111111 2000547982 19990507 マイボーム腺疾病の処置におけるテトラサイクリン類の使用 ユニバーシティ オブ マイアミ 593030473 浅村 皓 100066692 浅村 肇 100072040 池田 幸弘 100102897 長沼 暉夫 100088926 プフルグフェルダー、スチーブン、シー ロケシュワル、バラクリシュナ、エル セルザー、マリー US 60/084,873 19980508 20120125 A61K 31/65 20060101AFI20120105BHJP A61P 27/02 20060101ALI20120105BHJP JPA61K31/65A61P27/02 A61K 31/65 A61K 9/06 CA/MEDLINE/EMBASE/BIOSIS(STN) JSTPlus/JMEDPlus/JST7580(JDreamII) MASSEY, J.Y et al.，AMERICAN JOURNAL OF OPHTHALMOLOGY，１９７６年，Vol.81，p.151-156 牧野創 他，日本眼科紀要，１９９７年，Vol.48, No.12，p.1387-1391 DOUGHERTY, J.M. et al.，ARVO Meeting Abstracts，１９８６年，Vol.27(suppl)，p.35 QUATERMAN, M.J. et al.，ARCH DERMATOL，１９９７年，Vol.133，p.49-54 BROWNING, D.J.，SURVEY OF OPHTHALMOLOGY，１９８６年，Vol.31, No.3，p.145-158 12 US1999009965 19990507 WO1999058131 19991118 2002514602 20020521 17 20060508 高橋 樹理 【０００１】（発明の背景）マイボーム腺疾病（ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｇｌａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ）は、最も普遍的な涙被膜および眼表面の障害であり、眼刺激症を生じさせる。この疾病の発病は、加齢とともに増加し、皮膚病であるしゅさ症（ｒｏｓａｃｅａ）を患う患者のほぼ５０％で生じる。この症状を有する患者の控え目の推定人数は、米国だけでも１０万人である。眼しゅさ症を患う患者の１５％が、再発性角膜上皮びらん症を発病し、潜在的に視力処置問題にまで発展する。マイボーム腺疾病を患う患者の共通の問題点は、かすんだまたはもやのような視覚、眼のほてりまたは違和感のある身体感覚、光恐怖症、および人々を睡眠から目覚めさせるのに充分の痛みを包含する。この症状を有する患者は通常、彼等の涙腺による正常な水性涙産生を有するが、彼等のマイボーム腺は、萎縮しており、これはしばしば、これらの腺の管上皮の化生を伴う。眼瞼の粘膜皮膚接合部の前方びらん（ａｎｔｅｒｉｏｒ ｅｒｏｓｉｏｎ）がしばしば見られ、また眼瞼および結膜の感染、眼瞼縁不規則化、角膜上皮変化および角膜血管新生もしばしば見られる。【０００２】マイボーム腺疾病を患う患者が体験する眼瞼および眼表面の変化、ならびに刺激症候に責任があるメカニズムは、従来未知であった。従って、マイボーム腺疾病を患う患者の従来の処置は、眼瞼またはマイボーム腺の予想される感染の処置のみ向けられていたか、またはこのような処置を長期間の間に僅かに用いるものであったという特別の欠点を有していた。例えば、マイボーム腺疾病を患う患者は、人工涙により症候毎に処置されていたが、これらの薬剤は、改善があったとしても、制限されたものであった。眼瞼または眼表面に対するステロイド類の局所投与は、短期間の陽性の治療として有効である。しかしながら、ステロイド類は、強力な副作用、例えば白内障および緑内障を伴うことから、良好な長期間解決策にはならない。マイボーム腺疾病は、現在、治療することはできず、または可逆性でもない。従って、この症状を有する患者は、生涯にわたり処置を受けなければならない。【０００３】経口投与される抗生物質活性を有するテトラサイクリン類およびテトラサイクリン類縁化合物（例えば、ドキシサイクリンおよびミノサイクリン）は、マイボーム腺疾病の予防または治療的処置に、一般的に、効果的に使用されている。マイボーム腺疾病の処置におけるテトラサイクリン類の作用メカニズムは、未知であるが、若干の症状の緩和は、報告されている。しかしながら、マイボーム腺疾病の処置における抗菌活性のテトラサイクリン類およびテトラサイクリン類縁化合物の使用が伴う欠点の一つは、高割合の患者が延長された期間にわたる経口テトラサイクリンに耐えることができない点にある。このテトラサイクリンに対する非耐性は、それ自体で胃腸器官の問題、例えば上胃部の痛み、悪心、吐き気、および下痢、または粘膜カンジダ症などの長期間経口抗生物質摂取に関連するその他の問題を発現させることができる。【０００４】最近になって、テトラサイクリン類およびテトラサイクリン類縁化合物が、抗菌−抗炎症効果を有すること（例えば、ＩＬ−１および窒素酸化物産生の減少）およびＭＭＰ類の合成および活性化を抑制することが報告された。テトラサイクリン類は、コラゲナーゼ活性の増加による慢性炎症および組織崩壊が関連する疾病の処置に有効であることが報告されている。これらの疾病には、リウマチ性関節炎、無菌角膜潰瘍形成、および歯周炎が包含される。テトラサイクリンの化学構造の或る種の修飾は、抗菌活性に欠けているテトラサイクリン類縁化合物をもたらした。これらの非抗菌性の化学的に修飾されたテトラサイクリン類（ＣＭＴ類）は、それらの抗炎症活性および抗コラーゲン分解活性を保有している。抗菌活性テトラサイクリン類または非抗菌性ＣＭＴ類の局所投与、もしくは非抗菌性ＣＭＴ類の経口投与は、両処置療法が、全身的毒性を排除し、またこの慢性疾病に対するこれらの治療剤の生涯にわたる投与を可能にすることから、マイボーム腺疾病を患う患者の治療における主要な進歩を提供している。【０００５】（発明の簡単な要旨）本発明は、マイボーム腺疾病が付随する症候群または症状、例えば眼刺激、涙クリアランスの遅延または再発性角膜上皮びらんの軽減を包含する、マイボーム腺疾病を患う患者処置用の一群の薬剤およびこれらの薬剤の使用に関する。さらに詳細に言えば、本発明は、眼刺激および表面炎症を減少させ、涙クリアランスを改善し、涙ＩＬ−１α濃度を減少させ、またはマイボーム腺疾病または遅延した涙クリアランスを患う患者で増加するＩＬ−１α媒介マトリックスメタロプロテイナーゼ活性を抑制する薬剤および方法に関する。従って、本発明は、眼刺激の減少、涙クリアランスの改善、涙液中のＩＬ−１α濃度の減少、または遅延した涙クリアランスおよび増加した涙液中のＩＬ−１αを有する患者の涙液中のＭＭＦ活性の抑制に有用であることができる。【０００６】好適態様において、本発明は、有効量の局所投与された抗菌性テトラサイクリン類またはテトラサイクリン類縁化合物、もしくはテトラサイクリンの非抗菌性類縁化合物の使用に関する。この非抗菌性類縁化合物は通常、「化学的に修飾されたテトラサイクリン」（ＣＭＴ類）と称され、この用語は化学刊行物においても受け入れられている。これらの化合物、またはこれらの化合物を含有する組成物は、マイボーム腺疾病、遅延した涙クリアランスが付随する眼刺激症、または再発性角膜上皮びらん症の処置に使用することができる。別法として、ＣＭＴ類は、マイボーム腺疾病、遅延した涙クリアランスが付随する眼刺激症、または再発性角膜上皮びらん症の処置に経口投与することができる。【０００７】（図面の簡単な説明）図１は、びらん症患者、理想的対照、および年齢が相応している対照群における涙液中のＩＬ−１α濃度を示している。図２は、正常な対照（ＮＬ）患者およびマイボーム腺疾病（ＭＧＤ）の患者におけるＩＬ−１α濃度に対するゼラチナーゼ活性を示すグラフである。図３は、正常な対照（ＮＬ）患者およびマイボーム腺疾病（ＭＧＤ）の患者におけるＩＬ−１α濃度に対するフルオレセイン涙濃度を示すグラフである。図４は、正常な対照（ＮＬ）患者およびマイボーム腺疾病（ＭＧＤ）の患者におけるゼラチナーゼ活性に対するフルオレセイン涙濃度を示すグラフである。図５は、ヒト角膜上皮細胞培養物の上清中の成熟ＩＬ−１αの濃度（ρｇ／ｍｌ）を示している。メディア ＝陰性の対照；ＬＰＳ＝２４時間、リポ多糖で処理された培養物；ＬＰＳＭＰ＝２４時間、ＬＰＳおよびコルチコステロイド メチルプレドニソロンで処理された培養物；ＬＰＳ ドキシ＝２４時間、ＬＰＳおよびドキシサイクリン（５μｇ／ｍｌ）で処理された培養物。【０００８】図６は、ヒト角膜上皮細胞培養物の上清中の成熟ＩＬ−１α対先駆形態ＩＬ−１αの比率を示している。メディア ＝陰性の対照；ＬＰＳ＝２４時間、リポ多糖で処理された培養物；ＬＰＳＭＰ＝２４時間、ＬＰＳおよびコルチコステロイド メチルプレドニソロンで処理された培養物；ＬＰＳ ドキシ＝２４時間、ＬＰＳおよびドキシサイクリン（５μｇ／ｍｌ）で処理された培養物。図７は、ヒト角膜上皮細胞培養物の上清中のＩＬ−１ＲＡの濃度（ρｇ／ｍｌ）を示している。メディア ＝陰性の対照；ＬＰＳ＝２４時間、リポ多糖で処理された培養物； ドキシ＝２４時間、ドキシサイクリン（５μｇ／ｍｌ）で処理された培養物；ＣＭＴ＝２４時間、化学的修飾されたテトラサイクリンＣＭＴ３（１μｇ／ｍｌ）で処理された培養物；ドキシ＋ＬＰＳ＝２４時間、ＬＰＳおよびドキシサイクリン（５μｇ／ｍｌ）で処理された培養物；ＣＭＴ３＋ＬＰＳ＝２４時間、ＬＰＳおよび化学的修飾されたテトラサイクリンＣＭＴ３（１μｇ／ｍｌ）で処理された培養物。図８、ヒト角膜上皮細胞培養物のゼラチン ザイモグラム（ｇｅｌａｔｉｎ ｚｙｍｏｇｒａｍ）である；レーンの説明：（１）９２ｋＤａ精製プロ−ＭＭＰ−９標準（０．１ｎｇ）；（２）角膜上皮上清＋５０μｇ／ｍｌドキシサイクリン；（３）上清＋５０μｇ／ｍｌドキシサイクリン＋１．５ｎｇ／μｌＭＭＰ−３；（４）上清＋１００μｇ／ｍｌドキシサイクリン＋１．５ｎｇ／μｌＭＭＰ−３；（５）ドキシサイクリンで予備処理した細胞培養物からの上清＋１．５ｎｇ／μｌＭＭＰ−３。【０００９】（発明の詳細な説明）本発明は、好適態様において、マイボーム腺疾病を患う患者の処置に、テトラサイクリン類またはテトラサイクリン類縁化合物を包含する抗菌性テトラサイクリン類を局所施用により使用すること、もしくは化学的に修飾されたテトラサイクリン（ＣＭＴ類）を経口投与により使用することに関する。本発明に従うマイボーム腺疾病を患う患者の処置には、刺激症候群（ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ ｓｙｍｐｏｔｏｍｓ）、遅延した涙クリアランス、再発性角膜上皮びらん症または水性涙欠乏症の軽減もしくは緩和が包含される。ＣＭＴ類は、抗菌活性に欠けている。本発明の目的にかかわり、抗菌活性を有するテトラサイクリンおよびその類縁化合物は、「抗菌性テトラサイクリン」の用語で表わし、また抗菌活性に欠けているテトラサイクリン類縁化合物は、「ＣＭＴ類」の用語で表わす。本発明者は、最近、マイボーム腺疾病を患う患者が、相当に遅延した涙クリアランス、急速な涙破壊時間（しばしば、即時的に生じる）および涙被膜不安定性を有することを見出した。さらにまた、マイボーム腺疾病を患う患者は、彼等の涙液中の相当に多い炎症後サイトカイン、インターロイキン １アルファ（ＩＬ−１α）濃度を有することを見出した。【００１０】ＩＬ−１αは、炎症細胞の結合を促進する血管内皮および上皮細胞による付着分子の発現の増加、インターロイキン８などの走化性サイトカインの発現の誘発、血管透過性および痛みを増大させるプロスタグランジンの産生の刺激、血管拡張および発赤（ｒｅｄｎｅｓｓ）を生じさせる窒素酸化物産生の刺激、および粘膜上皮を包含する数種の細胞種による、マトリックス メタロプロテイナーゼと称されるマトリックス分解酵素産生の刺激を包含する多様な生物学的作用を有することが報告されている。本発明者は、正常な無症候患者に比較して、ＭＭＰ一族の一員であるＭＭＰ一９（これはまた、ゼラチナーゼＢと称される）の活性が、しゅさ症を付随するマイボーム腺疾病を患う患者の涙液中では、格別に増加することを見出した。さらに、ゼラチナーゼＢの活性は、涙クリアランスと逆方向で関連するものと見做される。これらのデータは、、抗菌性テトラサイクリン類およびテトラサイクリン類縁化合物およびＣＭＴ類が、我々の研究で眼しゅさ症の発現と強力に関連することが見出されたマトリックス分解因子および炎症を中和することができる生物学的活性を有することを示している。【００１１】有利には、局所施用されたテトラサイクリン類またはＣＭＴ類は、疾病部位で得ることができる高濃度に基づいて、より大きい効果を有することができる。それらの抗菌−抗細菌活性効果の欠落およびより大きい治療活性から、ＣＭＴ類は、経口投与されたか、または局所投与されたかかかわらず、テトラサイクリン類に比較して、少ない全身的またはその他の副作用を有することができる。しゅさ症を付随するマイボーム腺疾病を患う患者への、軟膏によるテトラサイクリン類縁化合物（例えば、オキシテトラサイクリン）の局所投与もしくは溶液によるテトラサイクリン類縁化合物（例えば、ドキシサイクリン）の局所投与は、テトラサイクリン類縁化合物軟膏で処置された患者の７３％（１１人中８人）でまたテトラサイクリン類縁化合物溶液で処置された患者の９０％以上（１１人中１０人）で、症状の完全な解消をもたらした。経口テトラサイクリンを以前に用いていた数人の患者は、彼等の症状の改善が、経口投与されたテトラサイクリンに比較して、局所施用されたオキシテトラサイクリンの場合に良好であったと述べた。三人の患者では、中程度であり、症状の完全な軽減は見られなかった。他の三人の患者は、この治療による火傷を体験し、その中の一人は、処置を中止した。【００１２】本発明で用いられるテトラサイクリンは、医療業界で公知の容易に入手できる医薬として許容されるテトラサイクリン類のいずれかであることができる。この群に包含されるテトラサイクリン類の例には、下記ば登録商品名のテトラサイクリンが包含される：アクロナイズ（Ａｃｒｏｎｉｚｅ）、オーレオシナ（Ａｕｒｅｏｃｉｎａ）、オーレオマイシン（Ａｕｒｅｏｍｙｃｉｎ）、バイオミトシン（Ｂｉｏｍｉｔｓｉｎ）、バイオマイシン（Ｂｉｏｍｙｃｉｎ）およびクリソマイキン（Ｃｈｒｙｓｏｍｙｋｉｎｅ）として市販されているクロルテトラサイクリン；レデルマイシン（Ｌｅｄｅｒｍｙｃｉｎ）、デメクリエイクリン（Ｄｅｍｅｃｌｙｅｙｃｌｉｎｅ）、デトラビス（Ｄｅｔｒａｖｉｓ）、メシクリン（Ｍｅｃｉｃｌｉｎ）およびメキソシン（Ｍｅｘｏｃｉｎｅ）として市販されているデメクリエイクリン（Ｄｅｍｅｃｌｙｅｙｃｌｉｎｅ）；ビブラマイシン（Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ）、ビブラマイシン ハイクラス（Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ Ｈｙｃｌａｃｅ）、リオマイシン ビブラドックス（Ｌｉｏｍｙｃｉｎ Ｖｉｂｒａｄｏｘ）、パナマイシン（Ｐａｎａｍｙｃｉｎ）、チトラドックス（Ｔｉｔｒａｄｏｘ）、ハイドラマイシン（Ｈｙｄｒａｍｙｃｉｎ）、テカシン（Ｔｅｃａｃｉｎ）として市販されているドキシサイクリン；アルミル（Ａｒｍｙｌ）、【００１３】アルミル（Ａｒｍｙｌ）、ムコマイシン（Ｍｕｃｏｍｙｃｉｎ）、テトラミル（Ｔｅｔｒａｍｙｌ）、テトラリサル（Ｔｅｔｒａｌｙｓａｌ）として市販されているライメサイクリン（Ｌｙｍｅｃｙｃｌｉｎｅ）；アドリアミシナ（Ａｄｒｉａｍｉｃｉｎａ）、シクロビオチック（Ｃｙｃｌｏｂｉｏｔｉｃ）、ゲルミシルクリン（Ｇｅｒｍｉｃｉｌｃｌｉｎ）、グロボシクリン（Ｇｅｒｍｉｃｉｃｌｉｎ）、メガマイシン（Ｍｅｇａｍｕｃｉｎｅ）、ピンデックス（Ｐｉｎｄｅｘ）、ロンドマイシン（Ｌｏｎｄｏｍｙｃｉｎ）、オプチマイシン（Ｏｐｔｉｍｙｃｉｎ）、ロンドマイシン（Ｒｏｎｄｏｍｙｃｉｎ）として市販されているメタサイクリン（Ｍｅｇａｃｙｃｌｉｎｅ）；ミノシン（Ｍｉｎｏｃｉｎ）、クリノマイシン（Ｋｌｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ベクトリン（Ｖｅｃｔｒｉｎ）として市販されているミノサイクリン（Ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）；バイオスタット（Ｂｉｏｓｔａｔ）、オキササイクリン（Ｏｘａｃｙｃｌｉｎｅ）、オキサテルス（Ｏｘａｔｅｒｓ）、オキシドン（Ｏｘｙｄｏｎ）、オキシマイシン（Ｏｘｙｍｙｃｉｎ）、オキシタン（Ｏｘｙｔａｎ）、オキシテトラシド（Ｏｘｙｔｅｔｒａｃｉｄ）、リョウマイシン（Ｒｙｏｍｙｃｉｎ）、ステザジン（Ｓｔｅｚａｚｉｎ）、テトラジェクト（Ｔｅｔｒａｊｅｃｔ）、テトラメル（Ｔｅｔｒａｍｅｌ）、テトラン（Ｔｅｔｒｎａ）、デンダルシン（Ｄｅｎｄａｒｃｉｎ）、デンダルシン（Ｄｅｎｄａｒｃｉｎ）として市販されているオキシテトラサイクリン（Ｏｘｙｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）；ビリスタシン（Ｂｉｒｓｔａｃｉｎ）、【００１４】レベリン（Ｒｅｖｅｒｉｎ）、スーパーシクリン（Ｓｕｐｅｒｃｉｃｌｉｎ）、シンテトレックス（Ｓｙｎｔｅｔｒｅｘ）、シンテトリン（Ｓｙｎｔｅｔｒｉｎ）、シノトデシン（Ｓｙｎｏｔｏｄｅｃｉｎ）、テトラベリン（Ｔｅｔｒａｖｅｒｉｎ）、トランスサイクリン（Ｔｒａｎｓｃｙｃｌｉｎｅ）、ベラシクリン（Ｖｅｌａｃｉｃｌｉｎｅ）、ベラサイクリン（Ｖｅｌａｃｙｃｌｉｎｅ）として市販されているロリテトラサイクリン（Ｒｏｌｉｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）およびアクロマイシン（Ａｃｈｒｏｍｙｃｉｎ）、アンブラマイシン（Ａｍｂｒａｍｙｃｉｎ）、シクロマイシン（Ｃｙｃｌｏｍｙｃｉｎ）、ポリサイクリン（Ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｎｅ）、テトラボン（Ｔｅｔｒａｂｏｎ）およびテトラサイン（Ｔｅｔｒａｃｙｎ）として市販されているテトラサイクリン（Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）。【００１５】炭素原子４へのジメチルアミノ基のプロトン化により形成される活性塩は、結晶化合物として存在し、水中で非常に安定である。しかしながら、これらの両性抗生物質は、過剰の酸により安定化しないかぎり、それらの塩溶液から晶出する。塩酸塩は、経口投与用に最も慣用の塩である。水溶性塩はまた、水酸化ナトリウムまたはカリウムなどの塩基から得ることもできるが、水性溶液中で安定ではない。これらの塩はまた、二価および多価金属を用いて形成することができる。 本発明により用いられるテトラサイクリン類またはＣＭＴ類は、好ましくは使用される特定のテトラサイクリン化合物の通常の抗生物質治療用量の約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約８０％の用量レベルで経口投与する。通常の抗生物質治療用量の用語は、細菌感染の処置に慣用され、推奨されている特定のテトラサイクリン化合物の用量を意味する。別法として、準−抗菌用量の用語は、インビトロまたはインビボで有意の抗菌効果を有していない用量を意味する。通常の抗生物質治療用量の１００％よりも多い量を、本発明の方法で使用することができる。テトラサイクリンの通常の抗生物質治療用量は、大部分の場合について充分に試験されており、充分に発表されている。【００１６】局所投与用のテトラサイクリン類および化学的に修飾されているテトラサイクリン類は、緩衝され、電解質平衡にされている水性溶液、潤滑ポリマーを含有する緩衝され、電解質平衡にされている水性溶液、鉱油または石油基材料軟膏、その他の油類、リポソーム、シクロデキストリン、持続放出性ポリマーまたはゲルに、０．００１〜３％（重量／用量または重量／重量）の範囲で添加することができる。これらの製剤は、眼球の前に存在する涙被膜（ｔｅａｒ ｆｉｌｍ）に、もしくは眼瞼皮膚または眼瞼縁部に、一日１〜６回、患者の生涯期間にわたり、投与することができる。一例として、活性成分としてドキシサイクリンを含有する点眼溶液は、医薬品質のドキシサイクリン塩酸塩粉末を、電解質平衡塩類溶液（ＢＢＳ、Ａｌｃｏｎ．Ｆｔ．Ｗｏｒｔｈ，ＴＸ）中に０．０２５％の最終濃度で溶解することによって製造されている。【００１７】好適態様において、本発明で有用な化合物は、抗菌性が実質的に減少または排除されており、またそれらの抗菌−抗炎症活性が増加されているように化学的に修飾されているテトラサイクリン類である。テトラサイクリン類の抗菌性の減少方法は、Ｔｈｅ Ｃｈｅｎｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ，Ｃｈ．６，Ｍｉｔｓｃｈｅｒ．Ｅｄ．，２１１頁に記載されている。Ｍｉｔｓｃｈｅｒにより指摘されているように、位置１、２、３、４、１０および１２ａにおける修飾は、抗菌活性の消失を導くことができる。このように化学的に修飾されているテトラサイクリン類（ＣＭＴ類）は、抗菌性テトラサイクリン類に延長された期間にわたりさらされた場合に生じることがあるような、処置された哺乳動物の正常な微生物体系を乱すことなく、使用することができることから、本発明の好適態様に包含される。【００１８】本発明に従い使用される好適ＣＭＴ類には、位置４のジメチルアミノ側鎖基が欠落しているものが包含される。例えば下記ＣＭＴ類が包含される：４−デジメチルアミノテトラサイクリン、４−デジメチルアミノ−５−オキシテトラサイクリン、４−デジメチルアミノ−７−クロロテトラサイクリン、４−ヒドロキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン、４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリン、４−デジメチルアミノ−１１−ヒドロキシ−１２ａ−デオキシテトラサイクリン、４−デジメチルアミノ−７−ジメチルアミノテトラサイクリン、６−ジメチル−６−デオキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン、６−ｏ−デオキシ−５−ヒドロキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン、１１ａ−クロルテトラサイクリン、１２ａ−デオキシテトラサイクリンおよびテトラサイクリンの２−ニトリロ類縁化合物。【００１９】マイボーム腺疾病、遅延した涙クリアランスを伴う眼刺激または再発性角膜上皮びらん症の有効処置に投与されるテトラサイクリンまたはＣＭＴ類の量は、涙クリアランス、涙液中のＩＬ−１α濃度の減少、またはＭＭＰ類またはＭＭＰ活性のＩＬ−１α媒介産生を、格別に改善する量である。ヒトに対する最高用量は、臨床的に重大な副作用を生じさせない用量の中で最高の用量である。本発明の目的にかかわり、副作用には、臨床的に重大な正常体系の破壊および眼表面に対する有毒作用が包含される。本発明で投与されるテトラサイクリンの用量はまた、さらに処置される患者の年齢および体重、投与形態、および処置される炎症またはマトリックス分解疾病の種類および重篤度に依存する。一例として、投与されるテトラサイクリン、ドキシサイクリンの適量は、０．１〜４．０ｍｇ／ｋｇ／日である。非抗菌性テトラサイクリンの場合、４−デジメチルアミノテトラサイクリンの用量は、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日である。【００２０】しかしながら、どちらの場合も、好適処置方法は、適当な医薬担体中のテトラサイクリンまたはＣＭＴ組成物を眼に局所投与する方法を包含する。経口投与の場合、本発明に従い用いられるＣＭＴ類は、錠剤、カプセル剤、エレキシルなどの形態に調剤することができる。さらにまた、本発明のテトラサイクリンまたはＣＭＴ類は、ポリマー担体遅延系に妥当に配合することができ、これらは局所、結膜または経口に使用することができる。、その他の投与手段、例えば筋肉内または静脈内のどちらかの注射による手段も予想される。下記の例は、本発明の組成物および方法を詳細に説明するものである。材料および方法の両方について、本記載の目的および意図から逸脱することなく、かなりの修正を実施できることは当業者にとって明白である。【００２１】例１：マイボーム腺疾病患者における増加したＩＬ−１α濃度の同定試験の一つにおいて、眼しゅさ症を有する患者におけるインターロイキン−１−アルファ（ＩＬ−１α）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、および上皮成長因子（ＥＧＦ）を、正常患者（対照）の濃度と比較した。マイボーム腺疾病、顔しゅさ症および眼刺激症候群を患う十四人（１４）の患者を、眼表面疾病、涙産生および涙クリアランス速度（ＴＣＲ）について試験した。 マイボーム腺疾病評価の場合、マイボーム腺をスリットランプバイオ顕微鏡（Ｓｌｉｔ ｌａｍｐ ｂｉｏｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）により検査し、開口部化生（ｏｒｉｆｉｃｅ ｍｅｔａｐｌａｓｉａ）、マイボームの発現可能性、およびマイボーム腺腺房欠落の存在を、従来開示されており、また科学刊行物から公知のとおりに評価した。同一パラメーターを用いて、年齢的にほとんど相応した十二人（１２）の対照および十五人（１５）の理想的に正常な人を評価した。【００２２】最低の程度に刺激した涙試料（２０μｌ）を、各対象から採取し、次いでサンドイッチＥＬＩＳＡ法を用いて、ＩＬ−１α、ＴＮＦ−αおよびＥＧＦ検出について分析した。ＥＧＦ、ＩＬ−１αおよびＴＮＦ−αにかかわるサンドイッチＥＬＩＳＡ分析は、市販のキット（Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）を用いて行った。各分析に先立ち、実験室技術による遮蔽様相で、涙をピペットチップ内で５分間、３，５００ｇで遠心処理することにより飽和棒から抽出した。各患者の両眼からの試料を集めた。棒およびピペットチップを、注意して取り除き、次いで涙を吸引し（ＥＧＦ評価の場合、２μｌおよびＩＬ−１α評価およびＴＮＦ−α評価の場合、４μｌ）、次いでＥＬＩＳＡ緩衝液（製造業者から供給）中で２００μｌの最終容積にまで稀釈した。これらの涙試料を、ミクロリッター板のくぼみに移し、製造業者により提供された指示に従い、ＥＬＩＳＡを行った。サイトカイン濃度は、刊行物に以前に開示された標準曲線から決定した。各対象群にかかわるサイトカイン濃度の結果を、下記表１に示す。【００２３】【表１】【００２４】各対照群について記載のＰ値は、この群の平均値を、しゅさ症群における同一偏差値の平均値と比較することから誘導される。涙ＩＬ−１α濃度は、年齢−相応対照（ｐ＝０．００３）および正常対照（ｐ＜０．００１）に比較して、しゅさ症患者で、有意に高かった（図１）。ＴＮＦ−αは、患者または対照で検出されなかった。このことは、１０ρｇ／ｍｌよりも少ないレベルを示している。ＥＧＦは、年齢相応対照に比較して、しゅさ症患者では、有意に高くはなかった。涙クリアランスＬＮ（ＴＣＲ）は、年齢相応対照（ｐ＝０．０４８）および理想的対照（ｐ＝０．００２）の両方に比較して、しゅさ症患者では、有意に少なかった。シルマー（Ｓｃｈｉｒｍｅｒ）１スコアは、理想的対照（ｐ＝０．００１３）に比較して、しゅさ症患者では、実質的に低下していたが、年齢相応対照に比較した場合、そうではなかった。ＩＬ−１αは、涙クリアランスＬＮ（ＴＣＲ）（ｒ＝０．５８，ｐ＜０．０００１）およびシルマー１スコア（ｒ＝−０．３９，ｐ＜０．００１２）と逆方向で関連していた。【００２５】ＩＬ−１α濃度は、正常な涙にも存在しているが、眼しゅさ症患者では上昇しており、他方、ＴＮＦ−αは、そうではないものと結論した。涙クリアランスＬＮ（ＴＣＲ）の減少は、ＩＬ−１αと逆方向で関連しており、これらの患者の涙には、ＴＮＦ−αは存在していない。見出されたＩＬ−１α濃度の増加は、眼表面で正常に産生されるサイトカインのクリアランスが欠落していることに、ほとんど原因していることを示唆している。総合して、しゅさ症を患う患者の涙液中の炎症サイトカインＩＬ−１αのレベルは、相違して増加する。この上昇の多くは、減少した涙クリアランスが原因であると言うことができ、この減少した涙クリアランスは、涙の停滞を助長することができ、また炎症分子の産生を刺激することによって、眼表面の炎症を永続させることができる。【００２６】例２：ＩＬ−１α濃度および涙クリアランスとゼラチナーゼ活性との相関関係患者の涙において、涙フルオレセインクリアランスは、ＩＬ−１α濃度および９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ ９）活性と関連性を有していた。眼しゅさ症を患う１３人の患者（再発性上皮びらん症を患う患者１人、再発性角膜辺縁炎症および血管形成を患う患者２人、および上皮基底膜ジストロフィーを患う患者２人）および正常な水性涙を産生し、また刺激兆候が正常な対照１３人を評価した。涙フルオレセインクリアランスは、２％Ｎａ−フルオレセイン５ｍｌを注入した後の１５分の時点で、下側メニスカス（ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｍｅｎｉｓｃｕｓ）から採取した涙液中の蛍光を、サイトフロアー（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ）ＩＩにより測定することによって評価した。ＩＬ−１αは、Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓキットを用いてＥＬＩＳＡにより測定した。ゼラチナーゼ活性は、ゼラチン ザイモグラムにより評価し、精製した９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ ９）に対する涙活性を比較した。【００２７】正常な対照と比較して、眼しゅさ症を患う患者は、フルオレセインクリアランスの格別に大きい遅延（ｐ＜０．００１）、高い涙ＩＬ−１α濃度（ｐ＜０．００１）および大きい９２ｋＤゼラチナーゼ活性（ｐ＜０．００１）を有していた。涙ＩＬ−１α濃度は、ゼラチナーゼ活性と関連していた（ｒｈｏ＝０．５８，ｐ＜０．００２）（図２）。遅延した涙クリアランスは、上昇した涙ＩＬ−１α濃度（ｒｈｏ＝０．８４，ｐ＜０．００１）と関連性を有しており（図３）、また増加したゼラチナーゼ活性（ｒｈｏ＝０．８４，ｐ＜０．００１）と関連性を有していた（図４）。例３：眼刺激症における減少した涙クリアランス減少した涙クリアランスは、患者の涙産生とは無関係に、眼の刺激に伴い大部分の患者に、共通して見出される。眼刺激症が主な病訴である四十人（４０）の正常ではない患者および四十人（４０）の類似する年齢分布を示す無症状の対照を使用して、眼刺激症の重篤度、マイボーム腺疾病の存在、角膜フルオレセイン染色スコア、ならびに角膜および結膜過敏性との関連性を評価し、また涙フルオレセインクリアランスの新しい測定方法とシルマー１試験とを比較した。対象の全部に対して、症状質問、基本的眼検査、フルオレセインクリアランス試験（ＦＣＴ）およびシルマー試験を完了した。【００２８】方法：フルオレセインクリアランス試験（ＦＣＴ）は、２％ナトリウムフルオレセイン５μｌを注入した後の１５分の時点で、下側涙メニスカスから採取した最低刺激した涙試料中のフルオレセイン濃度を、サイトフロアー（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ）ＩＩ蛍光光度計により測定することによって行った。眼刺激症の重篤度は、症状質問により評価した。シルマー１試験：マイボーム腺のバイオ顕微鏡による評価、角膜フルオレセイン染色スコア、ならびにカチェット−ボンネット（Ｃａｃｈｅｔ−Ｂｏｎｎｅｔ）麻酔計を用いる角膜および結膜過敏性スコアを、全部の対象で評価した。結果：刺激症状は、高いｌｏｇ涙フルオレセイン濃度と関連しており（無症状：３．０８＋／−０．６２単位／μｌ；正常対象：１．８９＋／−０．７単位／μｌ，ｐ＜０．００５）、また低いシルマー１試験スコアと関連していた（無症状：１２．６ｍｍ；正常対象：２２，３ｍｍ，ｐ＜０．００５）。シルマー１試験に比較して、フルオレセインクリアランス試験は、眼刺激症について、大いに予測される数値を示した。【００２９】例４：ドキシサイクリン治療は、涙クリアランスを改善し、また涙液中のＩＬ−１濃度を減少させる。６人の患者を、経口ドキシサイクリン５０ｍｇの一日二回で一週間の経口投与により処置した。６人の患者うちの５人に、刺激症状の改善が見出された。さらに、減少した結膜充血および角膜フルオレセイン染色が、全部の患者に見出された。フルオレセインクリアランスにおける改善は、６人の患者のうちの５人に認められ、また涙液ＩＬ−１濃度の減少がまた、６人の患者のうちの５人に見出された。これらの結果は、マイボーム腺疾病を患う患者において、テトラサイクリン類が、眼刺激症について有意の危険因子のうちの２つを減少させることを示している。例５：オキシテトラサイクリンの局所投与によるマイボーム腺疾病の症状の解消しゅさ症および遅延した涙クリアランスを付随するマイボーム腺疾病による眼刺激症状を有する十一人（１１）の患者を、市販されているオキシテトラサイクリン軟膏［テラック（Ｔｅｒａｋ）、Ａｋｏｒｎ Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）］を眼瞼の眼球表面に局所投与することにより処置した。これらの患者の七十三パーセント（７３％）は、刺激症状の完全な解消を示した。下記表２参照。【００３０】【表２】【００３１】Ｅ＝優れた応答、症状の完全な、またはほとんど完全な解消Ｇ＝良好な応答、症状は緩和されるが、完全には解消されない以前に、経口テトラサイクリンを摂取していた数人の患者は、かれらの症状の改善が、経口投与されたテトラサイクリンに比較して、局所施用されたテトラサイクリンにより良好であったと述べた。３人の患者は、緩和を示したが、症状の完全な解消は示さなかった。３人の別の患者は、この治療により火傷を体験し、これらの患者のうちの一人は、処置を中止した。例６：局所用ドキシサイクリン溶液の投与による眼刺激症の解消眼刺激症状の緩和ないし完全な解消はまた、マイボーム腺疾病および遅延した涙クリアランスによる眼刺激症を体験している１１人の患者のうちの１０人において、ドキシサイクリンの０．０２５％水性溶液を一日３〜４回で２週間、彼等の眼に局所投与して処置した後に見出された。表３参照。この溶液は、本明細書に記載のとおりに調製した。角膜フルオレセイン染色の減少は、これらの患者のうちの数人に見出された。【００３２】【表３】【００３３】ＭＧＤ＝マイボーム腺疾病ＤＴＣ＝遅延した涙クリアランス本明細書に記載されている例および態様は、例示の目的のみのものであり、その観点から種々の修正または変更は、当業者に示唆されているものと見做され、本出願の精神および範囲内、ならびに本出願特許請求の範囲の範囲内に包含されるものと理解されるべきである。例７：ドキシサイクリンは、培養されたヒト角膜上皮における先駆ＩＬ−１βのその成熟形態への変換を抑制する。リポ多糖（ＬＰＳ）で刺激されたヒト角膜上皮細胞培養物の上清中の先駆ＩＬ−１βおよび成熟ＩＬ−１βの濃度に対するドキシサイクリンの効果を評価した。ドキシサイクリンにより刺激されていないＬＰＳ−刺激培養物に比較して、ドキシサイクリンは、成熟生物学的活性形態のＩＬ−１βのレベルを有意に減少させた（図５）。さらにまた、ドキシサイクリンは、成熟ＩＬ−１β対先駆ＩＬ−１β比を格別に減少させた（図６）。ドキシサイクリン処置した培養物中のＩＬ−１βｍＲＮＡのレベルの減少がまた、見出された。これらの結果は、ドキシサイクリンが、炎症性サイトカインＩＬ−１βの合成および活性化を抑制することを証明している。【００３４】例８：ドキシサイクリンは、抗炎症形態のＩＬ−１、ＩＬ−１ＲＡの放出を増加させる。ｅ−１レセプター拮抗体（ＩＬ−１ＲＡ）は、タイプ１ ＩＬ−１レセプターに結合するが、シグナル形質導入を開始しない、上皮および炎症細胞により産生される分子である。ＩＬ−１ＲＡは、タイプ１レセプターにかかわる炎症後形態のＩＬ−１（ＩＬ−１αおよびＩＬ−１β）と拮抗することによる抗炎症作用を有する。ヒト角膜および上皮細胞培養物にドキシサイクリンまたは化学的に修飾されたテトラサイクリンＣＭＴ−３を添加すると、未処理培養物に比較して、媒質中へのＩＬ−１ＲＡ放出が有意に増加された。さらにまた、ＬＰＳで刺激され、次いでドキシサイクリンまたはＣＭＴ−３で処理された角膜上皮培養物中のＩＬ−１ＲＡ濃度は、ＬＰＳ単独にさらされた培養物に比較して、大きかった（図７）。これらの結果は、テトラサイクリンが、ヒト角膜上皮によるＩＬ−１ＲＡ放出を刺激する、それらの能力によって抗炎症性を有することを示している。【００３５】例９：ドキシサイクリンはヒト角膜上皮培養物中のＭＭＰ−９活性を減少させる。ヒト角膜上皮培養物を、ドキシサイクリン（５・ｇ／ｍｌ）に２４時間さらすと、上清中のプロ−ＭＭＰ９活性レベルは、未処理培養物に比較して、７０％減少された（図８）。ＭＭＰ−９は、無菌角膜潰瘍形成の開始に応答するメタロプロテイナーゼであり、また先駆ＩＬ−１βを、その成熟形態に分解させることができる。引用した参考文献の全部を引用して、ここに組み入れる。【００３６】参考文献１．Ｍａｔｈｅｒｓ ＷＤ、Ｌａｎｅ ＪＡ、Ｓｕｔｐｈｉｎ ＪＥ、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ ＭＢ．による「眼涙膜機能にかかわるモデル」（Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｏｃｕｌａｒ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、Ｃｏｍｅａ．，１９９６；１５：１１０〜９。２．Ｂｒｏｗｎｉｎｇ ＤＪ、Ｐｒｏｉａ Ａによる「眼しゅさ症」（Ｏｃｕｌａｒ ｒｏｓａｃｅａ）、Ｓｕｒｖ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１９６６；３１：１４５〜５８。３．Ｊｅｎｋｉｎｓ ＭＳ、Ｂｒｏｗｎ ＳＩ、Ｌｅｍｐｅｒｔ ＳＬ、Ｗｅｉｎｂｅｒｇ ＲＪによる「眼しゅさ症」（Ｏｃｕｌａｒ ｒｏｓａｃｅａ）、Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１９７９；８８：６１８〜。４．Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒ ＳＣ，Ｔｓｅｎｇ ＳＣＧ，Ｓａｎａｂｒｉａ Ｏ等による「眼刺激を生じさせることが知られている涙被膜障害を診断するための主観的評価および客観的診断の評価」（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ ｔｅａｒ−ｆｉｌｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｋｎｏｗｎ ｔｏ ｃａｕｓｅ ｏｃｕｌａｒ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）、Ｃｏｍｅａ．，１９９８；１７：３８〜。５．Ｄｒｉｖｅｒ ＰＪ，Ｌｅｍｐ ＭＡによる「マイボーム腺機能障害」（Ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｇｌａｎｄ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）、Ｓｕｒｖ．Ｏｐｈａｔｈａｌｍｏｌ．，１９９６；４０：３４３〜６７。【００３７】６．Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｗ ＲＳ，Ｒｅｉｄ ＢＪ，Ｃｈｅｅｓｅｂｒｏｕｇｈ ＭＪ，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ Ｍ，Ｇａｌｌｏｗａｙ ＮＲによる「眼しゅさ症の処置におけるオキシテトラサイクリン」（Ｏｘｙｔｅｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｃｕｌａｒ ｒｏｓａｃｅａ）、Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１９８２；６６：３８６〜８。７．Ａｋｐｅｘ ＥＫ，Ｍｅｒｃｈａｒｄ Ａ，Ｐｉｎａｒ Ｖ，Ｆｏｓｔｅｒ ＣＳによる「眼しゅさ症。患者の特徴および追跡調査」（Ｏｃｕｌａｒ ｒｏｓａｃｅａ．Ｐａｔｉｅｎｔ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ）、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１９９７；１０４：１８６３〜７。８．Ｆｒｕｃｈｔ−Ｐｅｒｙ Ｊ，Ｓａｇｉ Ｅ，Ｈｅｍｏ Ｉ，Ｅｖｅｒ−Ｈａｄａｎｉ Ｐによる「眼しゅさ症におけるドキシサイクリンおよびテトラサイクリンの効力」（Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ ａｎｄ ｔｅｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｉｎ ｏｃｕｌａｒ ｒｏｓａｃｅａ）、Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１９９３；１１６：８〜９２。９．Ｍｉｌａｎｏ Ｓ，Ａｒｃｏｌｅｏ Ｆ，Ｄ′Ａｇｏｓｔｉｎｏ Ｐ，Ｃｉｌａｒｉ Ｅによる「テトラサイクリンの腹腔内注射は、種々の器官における窒素酸化物シンターゼを誘発させ、また血液におけるサイトカインおよび硝酸塩分泌を誘発する致死的内毒素調節低下からマウスを防護する」（Ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｍｉｃｅ ｆｒｏｍ ｌｅｔｈａｌ ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｉｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｏｒｇａｎｓ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ａｎｄ ｎｉｔｒａｔｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ｂｌｏｏｄ）、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９９７；４１：１１７〜２１。【００３８】１０．Ａｍｉｎ ＡＲ，Ａｔｔｕｒ ＭＧ，Ｔｈａｋｋｅｒ ＧＤ等による「テトラサイクリンの新規作用メカニズム：窒素酸化物シンターゼに対する作用」（Ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ：Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅｓ）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９６；９３：１４０１〜９。１１．Ｇｏｌｕｂ ＬＭ，Ｒａｍａｍｕｒｔｈｙ ＮＳ，Ｍｃｎａｍａｒａ ＴＤによる「テトラサイクリンは、結合組織分解を抑制する。旧式の一群の医薬にかかわる新規治療指針」（Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｂｒｅａｋｄｏｗｎ．ｎｅｗ ｔｈｅｒｅａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ａｎ ｏｌｄ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｄｒｕｇｓ）、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｒａｌ Ｂｉｏ Ｍｅｄ．，１９９１；２：２９７〜３２２。１２．Ｔｉｌｌｅｙ ＢＣ，Ａｌａｒｃｏｎ ＧＳ，Ｈｅｙｓｅ ＳＰ等による「リウマチ性関節炎におけるミノサイクリン。４８週間 二重ブラインド プセラボ制御試験」（Ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａ ４８ ｗｅｅｋ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ）、Ａｎｎ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．，１９９５；１２２：８１〜９。１３．Ｓｅｅｄｏｒ ＪＡ，Ｐｅｒｒｙ ＨＤ，ＭｃＮａｍａｒａ ＴＤ，Ｇｏｌｕｂ ＬＭ，Ｂｕｘｔｏｎ ＤＦ，Ｇｕｔｈｒｉｅ ＤＳによる「ウサギにおけるアルカリ誘発角膜潰瘍の全身的テトラサイクリン処置」（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｌｋａｌｉ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｒｎｅａｌ ｕｌｃｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｂｂｉｔｓ）、Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１９８７；１０６：２６８〜７１。【００３９】１４．Ｌｉｎｄｈｅ Ｊ，Ｌｉｌｊｅｎｂｅｒｇ Ｂ，Ａｄｉｅｌｓｓｏｎ Ｂ．による「ヒト歯周病に対する長期間テトラサイクリン治療の効果」（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｔｅｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｐｅｒｉｄｏｎｔａｌ ｄｉｓｅａｓｅ）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．，１９８３；１０：５９０〜７。１５．Ａｆｏｎｓｏ Ａ，Ｍｏｎｒｏｙ Ｄ，Ｔｓｅｎｇ ＳＣＧ，Ｓｔｅｍ Ｍ，Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒ ＳＣによる「眼刺激症のためのシルマー試験およびフルオレセインクリアランスの診断上の感受性および特異性」（Ｄｉａｇｎｏｔｉｃ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｈｉｅｍｅｒ ｔｅｓｔ ａｎｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｏｃｕｌａｒ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１９９９；１０６：８０３〜８１０。１６．Ｂａｒｔｏｎ Ｋ，Ｍｏｎｒｏｙ Ｄ，Ｎａｖａ Ａ，Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒ ＳＣによる「眼しゅさ症を患う患者の涙中の炎症性サイトカイン」（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｉｎ ｔｅａｒｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｃｕｌａｒ ｒｏｓａｃｅａ）、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１９９７；１０４：１８６８〜７４。１７．Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ ＣＡ，Ｗｏｌｆｆ ＳＭによる「疾病におけるインターロイキン−１の役割」（Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ）、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９３；３２８：１０６〜１１３。１８．Ｃｈｏｕｒｏｓ ＧＰによる「視床下部−下垂体−腎上体軸および免疫媒介炎症」（Ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ−ｐｉｔｕｉｔａｒｙ−ａｄｒｅｎａｌ ａｘｉｓ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、Ｎ．Ｅｎｇｉ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９５；３３２：１３５１〜１３６２。【００４０】１９．Ｙｕｃｅｌ−Ｌｉｎｄｂｅｒｇ Ｔ，Ｎｉｌｓｓｏｎ Ｓ，Ｍｏｄｅｅｒ Ｔによる「ヒト歯肉繊維芽細胞におけるインターロイキン−ベータおよび腫瘍壊死因子アルファによるプロスタグランジン産生の共働作用刺激に包含されるシグナル伝達経路」（Ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ ｂｅｔａ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｎｅｒｃｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｆａ ｉｎ ｈｕｍａｎｇｉｎｇｉｖａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ）、Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．，１９９９；７８：６１〜６８。 ２０．Ｗｏｅｓｓｎｅｒ ＪＪによる「マトリックスメタロプロテイアーゼおよび結合組織再造形におけるそれらの阻害剤」（Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）、ＦＡＳＥＢ Ｊ．，１９９１；５：２１４５〜２１５５。２１．Ａｆｏｎｓｏ Ａ，Ｓｏｂｒｉｎ Ｌ，Ｍｏｅｒｏｙ Ｄ，Ｓｅｌｚｅｒ Ｍ，Ｌｏｋｅｓｈｗａｒ Ｂ，Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒ ＳＣによる「眼しゅさ症を患う患者における涙液プロゼラチナーゼＢ活性は、ＩＬ−１α濃度および涙クリアランスと相関関係を有する。」（Ｔｅａｒ ｆｌｕｉｄ ｐｒｏ ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ Ｂ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ＩＬ−１α ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｅａｒ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｃｕｌａｒ ｒｏｓａｃｅａ）、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，１９９９；（ｉｎ ｐｒｅｓｓ）。【図面の簡単な説明】【図１】 びらん症患者、理想的対照、および年齢が相応している対照群における涙液中のＩＬ−１α濃度を示す。【図２】 正常な対照（ＮＬ）患者およびマイボーム腺疾病（ＭＧＤ）の患者におけるＩＬ−１α濃度に対するゼラチナーゼ活性を示すグラフ。【図３】 正常な対照（ＮＬ）患者およびマイボーム腺疾病（ＭＧＤ）の患者におけるＩＬ−１α濃度に対するフルオレセイン涙濃度を示すグラフ。【図４】 正常な対照（ＮＬ）患者およびマイボーム腺疾病（ＭＧＤ）患者におけるゼラチナーゼ活性に対するフルオレセイン涙濃度を示すグラフ。【図５】 ヒト角膜上皮細胞培養物の上清中の成熟ＩＬ−１αの濃度を示す。【図６】 ヒト角膜上皮細胞培養物の上清中の成熟ＩＬ−１α対先駆形態ＩＬ−１αの比率を示す。【図７】 ヒト角膜上皮細胞培養物の上清中のＩＬ−１ＲＡの濃度（ρｇ／ｍｌ）を示す。【図８】 ヒト角膜上皮細胞培養物のゼラチン ザイモグラム（ｇｅｌａｔｉｎ ｚｙｍｏｇｒａｍ）。 眼に局所投与するときにマイボーム腺疾病、水性涙欠乏症、涙クリアランスの遅延または再発性角膜上皮びらん症を処置するのに有効な量で活性成分として非抗菌性量のドキシサイクリン、及び薬学的に受容可能な水溶性キャリアを含む、マイボーム腺疾病を治療するための医薬組成物であって、該活性成分が、０．０２５％〜３．０％（重量／体積）の最終濃度を有する、上記医薬組成物。 前記活性成分が、０．０２５％〜１．０％（重量／体積）の最終濃度を有する、請求項１に記載の組成物。 前記活性成分が、０．０２５％（重量／体積）の最終濃度を有する、請求項２に記載の組成物。 眼に局所投与するときにマイボーム腺疾病、水性涙欠乏症、涙クリアランスの遅延または再発性角膜上皮びらん症を処置するのに有効な量で活性成分として非抗菌性量のドキシサイクリン、及び薬学的に受容可能な水溶性キャリアを含む、マイボーム腺疾病を治療するための医薬組成物であって、該活性成分が、０．０２５％〜３．０％（重量／重量）の最終濃度を有する、上記医薬組成物。 前記活性成分が、０．０２５％〜１．０％（重量／重量）の最終濃度を有する、請求項４に記載の組成物。 前記活性成分が、０．０２５％（重量／重量）の最終濃度を有する、請求項５に記載の組成物。 前記薬学的に受容可能な水溶性キャリアが、平衡塩類溶液である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。 眼、眼表面、眼球の前に存在する涙被膜、眼瞼皮膚及び眼瞼縁部からなる群から選択される１つ以上に局所投与するために製剤化された、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。 前記組成物が、眼表面の炎症を減少させ、炎症及びマトリックス分解因子を中和し、水性涙中の炎症サイトカインのレベルを減少させ、角膜上皮によるインターロイキン−１レセプター拮抗体の産生を増加させ、又は患者の眼における涙クリアランスを増加させる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。 前記サイトカインが、インターロイキン−１−αである、請求項９に記載の組成物。 前記組成物が、涙液中のマトリックス メタロプロテイナーゼ活性、インターロイキン−１βの合成および活性化、前駆体インターロイキン−１βの成熟インターロイキン−１βへの変換、ならびに涙液および眼表面上皮における反応性酸素種からなる群から選択される１つ以上を抑制するものである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。 前記マトリックス メタロプロテイナーゼが、マトリックス メタロプロテイナーゼ−９を包含する、請求項１１に記載の組成物。