生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_非イオン性界面活性剤とハロゲンアニオン類とを含む改善されたヨウ素抗菌溶液 |
| 出願番号： | 2000516530 |
| 年次： | 2010 |
| IPC分類： | A01N 59/12,A01N 25/04,A01N 25/30,A61K 9/08,A61K 33/14,A61K 33/18,A61K 47/32,A61K 47/34,A61P 31/02,A01P 3/00 |
特許情報キャッシュ
フォーレット クリス ヘムリング トーマス ジー． JP 4467179 特許公報(B2) 20100305 2000516530 19980806 非イオン性界面活性剤とハロゲンアニオン類とを含む改善されたヨウ素抗菌溶液 ウエスト アグロ， アイエヌシー． 598084286 渡辺 望稔 100080159 三和 晴子 100090217 フォーレット クリス ヘムリング トーマス ジー． US 08/956,774 19971021 20100526 A01N 59/12 20060101AFI20100428BHJP A01N 25/04 20060101ALI20100428BHJP A01N 25/30 20060101ALI20100428BHJP A61K 9/08 20060101ALI20100428BHJP A61K 33/14 20060101ALI20100428BHJP A61K 33/18 20060101ALI20100428BHJP A61K 47/32 20060101ALI20100428BHJP A61K 47/34 20060101ALI20100428BHJP A61P 31/02 20060101ALI20100428BHJP A01P 3/00 20060101ALI20100428BHJP JPA01N59/12A01N25/04A01N25/30A61K9/08A61K33/14A61K33/18A61K47/32A61K47/34A61P31/02A01P3/00 A01N A61K 特開平０７−０１７８１９（ＪＰ，Ａ） 英国特許第０１４７５６９５（ＧＢ，Ｂ） 特表平０５−５０２６６０（ＪＰ，Ａ） 7 US1998016274 19980806 WO1999020107 19990429 2001520173 20011030 14 20050621 冨永 保 【０００１】（発明の分野） 本発明は各々かなりの量の有効ヨウ素と非イオン性活性剤とを含み、ヨウ素の溶解を補助する作用を持つ低価格のハロゲン化物イオンをかなりの量追加した改善されたヨウ素系の抗菌水溶液に広く関する。より具体的には、安定な水溶液を与えつつ、ヨウ素溶解補助用途のハロゲン化物イオンである塩化物イオンと非イオン性界面活性剤との組み合わせにより、相対的により高価であるヨウ化物イオンの必要性を著しく減少させるか、または排除する水溶液（希釈可能な濃縮液であっても、最終的な使用形態の溶液の状態であってもよい）に関する。【０００２】（従来技術の説明）硬い面の殺菌または皮膚への局部塗付用に使用されるヨウ素系の抗菌組成物は広く使用されている。前者の類の組成物は通常、金属機器の表面、例えば牛乳処理装置の表面の殺菌に使用されている。局部塗付用の組成物は主に手術前の殺菌製剤、ハンドクリーナのような製品や乳腺炎予防のための牛の乳首ディップに使用される。例えば、米国特許３，７２８，４４９号明細書および５，３６８，８６８号明細書には洗浄剤のヨウ素生成物が示されている。【０００３】米国特許２，９３１，７７７号明細書には非イオン性界面活性剤の使用により、殺菌製剤中のヨウ素の溶解性が改善されることが示されている。混合物は通常、非イオン性界面活性剤にヨウ素を加えて非水性の溶液を調製した後、これに水を加えて目的の水溶液とする。ヨウ素は非イオン性界面活性剤に溶解しているので、ヨウ素の約１４〜５５％はヨウ化物イオンおよび／または有機結合されたヨウ素に転換されている。分子状のヨウ素のみが殺菌性を有するので、当初添加したヨウ素のうち、ヨウ化物または有機化合物に転換された部分は殺菌効果を与えることなく製剤にコストを付与する。しかし、水溶液中に有効なヨウ素分子が溶解している状態を維持するためには十分な量のヨウ化物が存在していることが必要である。【０００４】米国特許３，０２８，２９９号明細書は、非イオン性界面活性剤またはカチオン性界面活性剤を含む溶液中のヨウ素の溶解を補助するためヨウ素１部当たり０．２５部のヨウ化物を添加する概念を開示する。ヨウ化物塩を直接非イオン性界面活性剤に添加すると、溶液中にヨウ素分子を溶解させておくのに必要なヨウ化物の量をわずかに減少させることができる。【０００５】米国特許５，００２，７６３号は、錯体のヨウ素生成物、特にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）と、塩化水素およびヨウ素からなる特別に水溶性の錯体を扱っている。前記明細書によると、粉末状をした水溶性の（ＰＶＰ）2 ＨＣｌ：Ｉ2 錯体は、始めにＰＶＰ粉末とガス状のＨＣｌから中間錯体を形成し、その後ヨウ素を添加する２段階の予備プロセスによって得られる。【０００６】（発明の開示） 本発明は広く各々かなりの量の通常の利用可能なヨウ素と非イオン性界面活性剤とに、かなりの量のヨウ素溶解補助用途のハロゲン化物イオンを追加してなる希釈可能な濃縮液または最終的な使用形態である水溶液の状態の改善されたヨウ素系抗菌水溶液を与える。そのような水溶液は非常に安定で、ヨウ素を溶解させる必要性を大幅に減少させ、または排除することが見出された。そのような効用は、本発明の溶液が有効ヨウ素の溶解補助剤としてかなり高価なヨウ化物イオン源の代わりに塩化ナトリウムのような非常に安価なハロゲン化物イオン源を用いていることにある。【０００７】 本発明の濃縮溶液は８〜１２質量％の有効ヨウ素と、５〜２５質量％の非イオン性界面活性剤とを含む。溶解補助用途のハロゲン化物イオンは１．８〜３質量％の濃度で存在する。多くの例では、そのような濃縮溶液は少量の緩衝剤と、緩和剤、増粘剤および湿潤剤のような他の随意の配合剤を含む。濃縮溶液のｐＨは−１から７までの範囲である。【０００８】 本発明においては、非イオン性界面活性剤として、ポリエトキシル化されたポリオキシプロピレンブロック共重合体、またはＣ4 〜Ｃ12のアルキル基を有するアルキルフェノールエトキシレートを使用できる。プルロニック類（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ ｆａｍｉｌｙ）の非イオン性界面活性剤、特に分子量が２，０００以上の界面活性剤を使用した場合に非常に良好な結果が得られている。【０００９】 溶解性を増加させるハロゲン化物イオン源の選定は、主に費用によって決定される。通常、そのようなイオン源は塩化ナトリウム、または塩化水素酸が選定される。【００１０】 塩化物イオンの使用量は、０．０１〜５質量％である。【００１１】皮膚用製剤が必要な場合、使用形態の製剤は通常、一つ以上の緩和剤、特にグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ポリエトキシル化されたラノリン、ソルビトールおよびそれらの混合物から選定される緩和剤を含む。【００１２】本発明のヨウ素溶液は一般に緩衝剤を含む。低分子量の脂肪酸のような緩衝液や、リン酸のような無機酸が使用可能である。濃縮液および目的の使用時の溶液の総合的な湿潤特性および粘度特性を改善するために湿潤剤および増粘剤を添加してもよい。有効な湿潤剤にはスルホコハク酸ナトリウム・ジオクチルエステルであり、増粘剤としてはキサンタンガムやアルギンが好適である。酸性殺菌剤の調製において、０〜５０重量％のリン酸または硫酸のような酸源（ａｃｉｄ ｓｏｕｒｃｅ）が利用可能である。主要物質である非イオン性界面活性剤の錯化特性を補足するため、ポリビニルピロリドンのような追加の錯化剤も使用可能である。【００１３】 本発明の濃縮液の調製において、ヨウ素、非イオン性界面活性剤およびヨウ素溶解補助用途のハロゲン化物イオンは水に添加し、実質的に均一な混合物とするために十分な時間混合することができる。周知の通り、これにより一部のヨウ素分子はヨウ化物に転換し、ヨウ素の錯体化が起こる。しかし、塩化物イオンが存在した場合、ヨウ素の転換量は実質的に減少し、殺菌剤として有効なヨウ素分子がより多く残ることとなる。例えば、５ｇのヨウ素９５ｇのノニルフェノールエトキシレートの組み合わせでは、ヨウ素溶解後に有効ヨウ素としての残るヨウ素の量はわずか３．６ｇである。すなわち、ヨウ素の２８％がヨウ化物に転換し、および／または有機的に結合したことになる。これと比較すると、本発明による溶液を９ｇのヨウ素、１５ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１０５、５ｇの塩化ナトリウムおよび７１ｇの水の組み合わせで調製した場合、ヨウ素の溶解後、８．３７ｇの有効ヨウ素が残る。すなわち、当初のヨウ素のうちわずか７％がヨウ化物に転換したことになる。【００１４】 塩化物イオンを含んだ非イオン性界面活性剤中にヨウ素を溶解するプロセスは、開始時に少量のヨウ化物イオンを添加することにより促進されることが確認されている。前述の実施例では、溶解補助プロセス開始時に、ヨウ素総量の７％をヨウ化物イオンの状態で添加すると、有効ヨウ素を同じ濃度に維持しながら、混合物の溶解速度はヨウ化物を添加しない場合の３倍に促進される。【００１５】本発明による使用形態の溶液は、対応する濃縮液の単純な希釈により最も容易に調製される。若しくは、使用形態の溶液は中間的に濃縮液を調製することなく直接調製することもできる。後者の場合では、好ましいプロセスは濃縮液について参照に記述したのと全く同じである。すなわち、使用形態の溶液の構成成分を同時に混合する、好ましくは適当な量のヨウ化物イオンの存在下で混合する。【００１６】本発明の濃縮液および使用形態の溶液は優れた安定性を呈する。特に、これらの溶液は室温貯蔵条件下で、少なくとも約３カ月間にわたって、より好ましくは少なくとも約１年間にわたって有効ヨウ素を許容可能な範囲に維持している。有効ヨウ素の量を十分維持できるのは、有効ヨウ素を基準値である製造時の量の±２０％以内に維持する溶液の能力による。さらに、組成物の溶液安定性は約２〜４０℃の温度で長期間（例えば少なくとも一週間）貯蔵した後、製品を本質的に完全な均一状態に維持している。凍結時、特に連続的な数回の凍結・解凍サイクルを実施した後、製品は分離した状態になる場合もあるが、単純な振とうまたは攪拌によって容易に均一な混合状態に戻る。【００１７】（好ましい実施形態）本発明における好ましい方法を以下の実施例に開示する。これらの実施例は説明のために与えるが、本発明の全体の範囲はこれらの実施例に限定されない。【００１８】（実施例１）１５ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１０５、５ｇの塩化ナトリウム、９ｇのヨウ素および７１ｇの脱イオン水を室温で４時間混合し、濃縮された殺菌ヨウ素生成物を得た。この生成物の初期の有効ヨウ素濃度は８．４％であった。５０℃で２週間貯蔵した後の有効ヨウ素濃度は８．３％まで低下した。【００１９】（実施例２） ガラス製の反応容器内で２０ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１０５と、５ｇの塩化ナトリウムと、０．８ｇのヨウ化ナトリウムと、６３．２ｇの脱イオン水とを混合することにより濃縮された殺菌ヨウ素生成物を得た。混合物は構成成分の全てが完全に溶解するまで混合させた。次に、１１ｇのヨウ素を溶液に添加し、強く混合させた。ヨウ素を完全に溶解するのに室温で約２４時間を要した。最終的な生成物中の初期の有効ヨウ素濃度は１０．３５質量％であった。５０℃で２週間経た後のヨウ素濃度は１０．０８質量％まで低下した。【００２１】（実施例３） 本実施例では、そのまま使用可能な生成物を調製するのに実施例２の濃縮ヨウ素生成物を使用した。初めに４ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１０５を８５．８ｇの水に溶解した。次に０．２ｇのリン酸（緩衝液）を十分な量の水酸化ナトリウムと共に混合し、ｐＨを５．５に調整した。続いて、実施例２の殺菌ヨウ素生成物を混合物に混合させた。【００２２】（実施例４） 本実施例では、実施例３に示したような濃縮液を予め調製する必要なしにそのままの状態で使用可能な殺菌ヨウ素生成物を調製した。中間の溶液を形成するため、８４．７４ｇの水を０．０６％Ｋｅｌｔｒｏｌ（増粘剤）を混合させた。この中間溶液に３ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１０５、０．２５ｇのクエン酸および０．５ｇの塩化ナトリウムを加え、ｐＨを５．５に調整するため十分な量の水酸化ナトリウム（５０％、０．２８ｇ）を添加した。その後、１．０７ｇのヨウ素と０．１ｇのヨウ化ナトリウムを添加し、ヨウ素が溶解するまで強く混合させた。最後に１０ｇのグリセリン緩和剤を添加し、最終目的の使用形態の殺菌ヨウ素溶液を得た。初期の有効ヨウ素濃度は０. ８７質量％であり、５０℃で２週間経た後のヨウ素濃度は０．８６６質量％であった。【００２３】（実施例５） 中間の溶液を得るのに０．１ｇのＫｅｌｔｒｏｌ（増粘剤）と９６．２９ｇの水とを混合し、そのまま使用可能な殺菌ヨウ素溶液を得た。この中間の溶液に０．２％塩化ナトリウム、１．０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１０５、０．０５％ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、２％グリセリン、０．１％クエン酸を加え、混合物のｐＨを５．５に調整するため十分な量の水酸化ナトリウム（５０％）を添加した。次に０．１１ｇのヨウ素と０．１０％ヨウ化ナトリウムを添加し、クエン酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを５．５に再度調整した。そのまま使用可能な殺菌ヨウ素溶液の有効ヨウ素濃度は０．０９０質量％であり、５０℃で２週間経た後のヨウ素濃度は０．０９０質量％であった。【００２４】（実施例６） 第三のそのまま使用可能な殺菌ヨウ素溶液は、初めに０．１ｇのＫｅｌｔｒｏｌと８７．４ｇの水とを混合することにより調整した。次に６．０ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１２７を加え、ｐＨを５．５に調整するために０．５ｇのクエン酸と十分な量の水酸化ナトリウム（５０％）を添加した。続いて、混合物に０．４ｇの塩化ナトリウムと０．６０ｇのヨウ素を溶解させ、最後に５ｇのグリセリンを添加することにより調製が完了した。【００２５】本実施例では、含有するヨウ素の溶解度を決定するため、含有するヨウ化カリウム、塩化ナトリウムおよび水の量を変えた数種類の溶液を分析した。ヨウ素の溶解度は、過剰なヨウ素を添加し、可能な限りのヨウ素が溶解するまで混合させた試験水溶液の１００部を取ることにより測定した。表１に試験溶液の組成と各々の溶液に溶解するヨウ素の最大量を示す。塩化物塩のみでは試験水溶液中のヨウ素の溶解度への影響はほとんどなかった。しかし、非イオン性界面活性剤の存在下で塩化ナトリウムを添加したものでは、次の実施例で示すようなこれら組み合わされた組成物の相乗作用により、ヨウ素の溶解度が大きく改善された。【００２６】（表１：水溶性の塩溶液中のヨウ素の溶解度）【００２７】（実施例８） 本実施例は、ヨウ素の溶解度に対するＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１０５と、ポリアルキレンオキシドブロック共重合体と塩化ナトリウムとの組み合わせによる相乗作用を示す。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１０５、塩化ナトリウムおよび水の含有量を変えた数種類の溶液を用いてヨウ素溶解補助能力を試験した。ヨウ素の溶解度は非イオン性界面活性剤、塩化物塩を含む試験水溶液に、ヨウ素を０．５部または１部ずつ増量しながら添加し、その１００部を取ることにより分析する。添加したヨウ素が溶解した場合、再度ヨウ素を添加し、これ以上溶解しなくなるまでその手順を繰り返した。表２には各々の試験溶液に溶解するヨウ素の最大量と、溶解限界を超えたヨウ素の最小量の範囲を示している。【００２８】表２のデータは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１０５のようなポリアルキレンオキシドブロック共重合体と塩化ナトリウムとを混合することにより、ヨウ素の溶解度が大幅に改善されることを示している。例えば、５％塩化ナトリウム水溶液のみでは、０．０４８％のヨウ素しか溶解できず、塩化ナトリウムを加えていない１５％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１０５水溶液は溶液１００部当たり１．５部のヨウ素しか溶解できなかった。しかし、１５％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１０５と５％塩化ナトリウムとを混合した水溶液は溶液１００部当たり１０〜１１部のヨウ素を溶解した。【００２９】表２は最大量のヨウ素を溶解する塩化ナトリウムの最適濃度を確認している。それ故、この最適濃度に対し過剰の塩化ナトリウムを添加しても、溶液のヨウ素溶解能を必ずしも改善しない。非イオン性界面活性剤に対し過剰な量の塩化ナトリウムを添加すると、界面活性剤の曇り点を低下させる傾向がある。そのため、広い温度範囲で安定な溶液を得るにはヨウ素の溶解を補助する上で最小限の量の塩を添加するのが一般によい。【００３０】（表２：２５℃のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１０５／塩化ナトリウム混合物中のヨウ素の最大溶解度）【００３１】（実施例９） 本実施例では、Ｉｇｅｐａｌ ＣＯ７２０（ノニルフェノールポリエチレンオキシド）の単独溶液または塩化ナトリウムとの混合溶液中におけるヨウ素の最大溶解度を試験した。表３に示すように、塩化ナトリウムとノニルフェノールポリエチレンオキシド界面活性剤との混合溶液は、ノニルフェノールポリエチレンオキシド単独または塩化ナトリウム単独よりも、より効率的にヨウ素を溶解し、それにより溶液中のヨウ素の溶解度に対する界面活性剤と塩化物塩との劇的な相乗作用を表している。ヨウ素の溶解度は実施例８に示したのと同様の方法を用いて、ＮａＣｌ、Ｉｇｅｐａｌ ＣＯ７２０および水の含有量を変えた数種類の試験溶液を用いて試験した。これら試験の結果を表３に示した。【００３２】（表３：２５℃のＩｇｅｐａｌ ＣＯ７２０／ＮａＣｌ混合物中のヨウ素の溶解度）【００３５】（実施例１０） 本実施例では、塩化物アニオンを含む非イオン性界面活性剤中におけるヨウ素の溶解プロセスが少量のヨウ化物アニオンの添加によって促進されている。５％塩化ナトリウムを添加した１５％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１０５溶液のケースでは、ヨウ素の約７％が反応してヨウ化物イオンを生じている。そのため溶解補助プロセス開始時に、ヨウ素の総量のうちの７％をヨウ化物の形態で添加した。１５％のＰｌｉｒｏｎｉｃ Ｐ１０５、５％塩化ナトリウムおよび０．７４ｇのヨウ化ナトリウムからなる溶液は、開始時にヨウ化物を含まない溶液に比べ３倍の速さで８．３７部のヨウ素を溶解し、溶解したヨウ素の大部分は有効ヨウ素の形態を維持していた。表４は少量のヨウ化ナトリウムの有無による、ヨウ素の溶解に要する時間の差を表している。【００３６】（表４：ヨウ素の溶解速度に対するヨウ化物塩の影響）【００３７】（実施例１１） 塩化ナトリウムの使用に加えて、効果的に溶液中の溶解を補助させるために他の塩化物を使用した。表５は１５％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１０５溶液中のヨウ素の溶解度に対する塩化カリウム、塩化リチウムおよび塩化水素酸の影響を表している。【００３８】（表５：ヨウ素の溶解度に対する異なる塩化物の影響）【００３９】（実施例１２） 本実施例では、数種類の溶液の自由ヨウ素の濃度を決定した。表６に示したデータは、塩化物またはヨウ化物の濃度の増加が、溶液中の自由ヨウ素値を下げる効果があることを示している。この効果は塩化物またはヨウ化物が非イオン性界面活性剤中に存在するヨウ素と錯体を形成することによる。表６に示すように、塩化物を含む試験溶液の自由ヨウ素値は、等量のヨウ化物を含む対応する溶液の値よりもかなり高い。高い自由ヨウ素値は通常、より効果的な殺菌剤に対応する。自由ヨウ素濃度を最適化するには通常、殺菌効果に関し十分な濃度であるが、腐食を生じない程度の濃度であることが望ましい。自由ヨウ素濃度はヨウ素を錯化する塩化物または臭化物と、ヨウ化物との混合物を使用することにより最適化することができる。【００４０】（表６：塩化物またはヨウ化物を含む溶液に関する自由ヨウ素値）【００４１】（実施例１３） ヨウ素の長期の安定性は調製溶液にヨウ素酸塩のような酸化剤を添加することによって改善される。米国特許４，２７１，１４９号には、ヨウ素とヨウ化物種を含む系に酸化剤を添加することにより改善された安定性が得られることが示されている。同様の安定性はヨウ素と塩化物を含む調製溶液にヨウ素酸塩を添加することで得られる。表７はヨウ素酸塩の添加の有無と生成物中のヨウ素の安定性との関係を示している。【００４２】（表７：塩化物およびヨウ素酸塩を含む生成物中のヨウ素）【００４３】以下の表は本発明による濃縮液および使用形態の溶液の必須構成成分および随意の構成成分のおおよその一般範囲、好ましい範囲および最も好ましい範囲を要約している。【００４４】 水性の抗菌組成物であって、 ヨウ素分子として存在する有効ヨウ素を０．０５〜５質量％の量で含み、 ヨウ化物イオンを０．０１〜０．５質量％の濃度で含み、 非イオン性界面活性剤を０．０１〜５質量％の量で含み、前記非イオン性界面活性剤が、ポリエトキシル化されたポリオキシプロピレンブロック共重合体、または、Ｃ4 〜Ｃ12のアルキル基を有するアルキルフェノールエトキシレートであり、 塩化物イオンを０．０１〜５質量％の濃度で含み、 前記組成物のｐＨが２〜８であり、 ２〜４０℃の温度で、少なくとも一週間という長期間貯蔵した後、本質的に完全な均一状態を維持しており、 そのままで使用可能な溶液である抗菌組成物。 水性の抗菌組成物であって、 ヨウ素分子として存在する有効ヨウ素を８〜１２質量％の量で含み、 ヨウ化物イオン０．１〜５質量％の濃度で含み、 非イオン性界面活性剤を５〜２５質量％の量で含み、前記非イオン性界面活性剤が、ポリエトキシル化されたポリオキシプロピレンブロック共重合体、または、Ｃ4 〜Ｃ12のアルキル基を有するアルキルフェノールエトキシレートであり、 塩化物イオンを１.８〜３質量％の濃度で含み、 前記組成物のｐＨが−１〜７であり、 ２〜４０℃の温度で、少なくとも一週間という長期間貯蔵した後、本質的に完全な均一状態を維持しており、 希釈可能な濃縮物である抗菌組成物。 酸源（ａｃｉｄ ｓｏｕｒｃｅ）含んだ請求項１または２に記載の抗菌組成物。 ある量のポリビニルピロリドンを含んだ請求項１〜３のいずれかに記載の抗菌組成物。 緩衝剤を含んだ請求項１〜４のいずれかに記載の抗菌組成物。 緩和剤を含んだ請求項１〜５のいずれかに記載の抗菌組成物。 前記塩化物イオンが、塩化ナトリウムおよび塩化水素酸からなる群から選択されるイオン源から得られる請求項１〜６のいずれかに記載の抗菌組成物。