生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_抗不安剤 |
| 出願番号： | 2000253393 |
| 年次： | 2011 |
| IPC分類： | A61K 31/045,A61K 9/06,A61K 9/08,A61K 9/72,A61P 25/22 |
特許情報キャッシュ
梅津 豊司 伊藤 裕康 永野 公代 大内 広子 山越 美穂 坂庭 操 JP 4724837 特許公報(B2) 20110422 2000253393 20000824 抗不安剤 独立行政法人国立環境研究所 501273886 梅津 豊司 500398094 熊田 和生 100102370 梅津 豊司 伊藤 裕康 永野 公代 大内 広子 山越 美穂 坂庭 操 20110713 A61K 31/045 20060101AFI20110627BHJP A61K 9/06 20060101ALI20110627BHJP A61K 9/08 20060101ALI20110627BHJP A61K 9/72 20060101ALI20110627BHJP A61P 25/22 20060101ALI20110627BHJP JPA61K31/045A61K9/06A61K9/08A61K9/72A61P25/22 A61K31/045 MEDLINE/STN CA/STN REGISTRY/STN 特開平９−３０２３７７（ＪＰ，Ａ） Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ，１９９９，Ｖｏｌ．６４，Ｎｏ．１，ｐｐ．３５−４０ Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９９，Ｖｏｌ．６３，Ｎｏ．４，ｐｐ．７４３−７４８ 8 2002068969 20020308 8 20021010 2007021335 20070802 特許法第３０条第１項適用 平成１２年３月２３日 社団法人日本薬理学会開催の「社団法人日本薬理学会第７３回大会」において文書をもって発表 内田 淳子 伊藤 幸司 穴吹 智子 【０００１】【発明の属する技術分野】この出願発明は、不安神経症等既知の抗不安薬を必要とする精神神経疾患の治療及び日常におけるストレス軽減、緊張緩和等の、いわゆる、安らぎをもたらす薬剤に関する。【０００２】【従来の技術】現代の我々を取り巻く急速な環境の変化は、その適応に困難を伴うことが多く、それがストレスとして心身にしばしば歪みをもたらしている。多くの人々はうまく適応機制を駆使して解消しているが、それを行い得なかった一部の人々はノイローゼや心身症となる。近年、精神科領域は言うに及ばず他科領域においてもそれらの患者が増加している。その治療について、精神療法による心理学的接近とともに、薬物療法による生物学的接近も現在では非常に重要なものとなってきている。１９５７年ベンゾジアゼピン系化合物であるクロルジアセポキシド及びジアゼパムが開発され、それらは抗不安薬として位置づけられた。その後抗不安薬開発は目覚ましい発展を遂げ、今や多くの有用性の高い薬物が日常臨床で広く使用されている。しかし、今まで開発されてきたベンゾジアゼピン系抗不安薬は優れた抗不安作用を示すと同時に、鎮静、筋弛緩、催眠及びアルコールによる増強など種々の作用を持っており、それが眠気、ふらつき、注意力散漫、アルコール併用による障害等の副作用として現れ、さらに長期使用の場合には薬物中断時の身体依存に基づく退薬症候群や乱用の問題も生じてきた。そこで従来の抗不安薬が持ついろいろな欠点を解消するために、最近では選択的に不安に作用する薬物の開発が試みられているが、ベンゾジアゼピン系抗不安薬に代わるものは未だ開発されていない。【０００３】【発明が解決しようとする課題】現代におけるストレス過多の環境はノイローゼや心身症等抗不安薬を必要とする疾病を増加させている。しかし、従来のベンゾジアゼピン系抗不安薬にはいろいろな短所があるという問題がある。この出願の発明は、従来の抗不安薬に代わる新しい抗不安薬を提供することを目的とする。【０００４】【課題を解決するための手段】 この出願発明は、フェネチルアルコール及び／又はシトロネロールを有効成分とする抗不安剤、緊張緩和剤、精神安定剤、とくに、鎮静、筋弛緩、催眠及びアルコールによる増強作用を有しない抗不安剤、緊張緩和剤、精神安定剤に関する。【０００５】【発明の実施の形態】この出願発明のフェネチルアルコールとシトロネロールはバラの花から得られた精油に含まれる主要成分であり、つぎに示す化学構造を有している。【０００６】【化１】【０００７】【化２】【０００８】この出願発明の薬剤は、内服薬、注射薬、貼付薬、座薬、吸入薬として使用される。注射薬は、筋肉注射、皮内注射、皮下注射、静脈注射等によって体内に注入される。また、貼付薬は、従来使用されている膏体に混合することにより体内に吸収させる。座薬は、従来使用されているカカオ脂、グリセロゼラチン、ステアリン酸ナトリウム、、プロピレングリコールモノステアレート等に混合することにより体内に吸収させる。吸入薬は、従来の方法により体内に吸収させるものであって、例えば、水蒸気あるいは空気の中にこの出願発明の成分を加えることにより鼻孔あるいは口腔より体内に吸収させる。【０００９】この出願発明のフェネチルアルコール及び／又はシトロネロールを主成分とする抗不安、緊張緩和、精神安定剤には、ベンゾジアゼピン系化合物を併用することができる。また、初期の患者にベンゾジアゼピン系化合物によって投与し、その後この出願発明のフェネチルアルコール及び／又はシトロネロールを主成分とする抗不安、緊張緩和、精神安定剤を投与してもよい。【００１０】人の抗不安作用の有無を確認するための動物実験で検討する方法として、コンフリクト試験が広く用いられている。コンフリクト試験は、さらにゲラー型とフォーゲル型の２種類がある。ゲラー型コンフリクト試験とは、実験装置内にあるレバーを押すと餌が与えられるようにしマウスにレバー押し行動を行うよう訓練した後、餌と同時に電気ショックを与えることにより葛藤（コンフリクト）状態を設定する方法である。【００１１】充分に訓練をするとマウスは電気ショックを恐れるために、レバー押し行動を行わなくなる。しかし、抗不安作用を有する薬物を与えると、そのマウスは電気ショックにかまわずにレバー押しを行うようになる。薬物のこの様な作用をゲラー型コンフリクト試験における抗コンフリクト作用と呼び、人における抗不安作用を示唆している。【００１２】フォーゲル型コンフリクト試験では、絶水を施したマウスに水を飲むと電気ショックを与えることにより葛藤（コンフリクト）状態を設定する。抗不安作用を有する薬物を与えるとそのマウスは電気ショックにかまわずに水を飲むようになる。この様な作用をフォーゲル型コンフリクト試験における抗コンフリクト作用と呼び、人における抗不安作用を示している。【００１３】ベンゾジアゼピン系抗不安薬の代表であるジアゼパムをマウスに体重1kg当たり0.5,1あるいは2mg/kg皮下投与すると、ゲラー型コンフリクト試験においては、警告期におけるレバー押し頻度が増加する（図１参照）。なお、各用量について使用した動物は２０匹 (N=20)である。これが抗不安薬が特異的に有する抗不安作用を反映している、ゲラー型コンフリクト試験における抗コンフリクト作用である。【００１４】【実施例】以下、この出願発明を実施例により具体的に説明するが、この出願発明は、実施例に限られるものではない。実施例１フェネチルアルコールをオリーブ油に溶解して体重1kg当たり100, 200, 400mgをマウスに腹腔内投与した。投与後、ゲラー型コンフリクト試験を実施すると、用量依存的に抗コンフリクト作用を発現する（図２参照）(N=20)。【００１５】実施例２シトロネロールをオリーブ油に溶解して体重1kg当たり100,200,400あるいは600mg をマウスに腹腔内投与した。投与後、ゲラー型コンフリクト試験を実施すると、用量依存的に抗コンフリクト作用を発現する（図３参照)。（N=18）。【００１６】実施例３フェネチルアルコールを体重1kg 当たり100,200,400あるいは800mgを腹腔内投与してフォーゲル型コンフリクト試験を実施したところ、ジアゼパムと同様に用量依存的に飲水によって受ける電気ショックの頻度は増加した（抗コンフリクト作用（図４)）。(N=12)【００１７】実施例４シトロネロールを体重1kg当たり50,100,200あるいは400mgを腹腔内投与してフォーゲル型コンフリクト試験を実施したところ、用量依存的に抗コンフリクト作用が発現した（図５）。(N=12-18)。従って、本方法によってもフェネチルアルコールとシトロネロールはジアゼパムと同様に抗コンフリクト作用を有することが明らかである。【００１８】参考例１ジアゼパムはベンゾジアゼピン作動薬（アゴニスト）であり、その作用はベンゾジアゼピン拮抗薬（アンタゴニスト）であるフルマゼニルによって拮抗されることは良く知られている。それを確かめるために、フォーゲル型コンフリクト試験におけるジアゼパムの抗コンフリクト作用に及ぼすフルマゼニルの併用効果を調べた。ジアゼパムを体重1kg当たり 0.75 mgを投与すると抗コンフリクト作用が発現するが、体重 1kg当たり1mgのフルマゼニルと体重1kg 当たり 0.75mgのジアゼパムを同時に投与すると抗コンフリクト作用は観察されない（図６)。(N=29-30)。すなわちジアゼパムの作用がフルマゼニルによって拮抗された。【００１９】実施例５ローズオイルを体重1kg当たり400mg投与すると抗コンフリクト作用が発現するが、このローズオイルの抗コンフリクト作用は体重1kg 当たり1mgのフルマゼニルを同時に投与しても変化しない。（図７）。(N=22-23)。すなわち、ローズオイルの抗コンフリクト作用はフルマゼニルによっては拮抗されないことを示している。従って、フェネチルアルコールとシトロネロールの抗コンフリクト作用の発現機序はジアゼパムのそれと異なることを示している。つまり、フェネチルアルコールとシトロネロールは従来のベンゾジアゼピン系抗不安薬とは大きく異なる抗不安薬と成りうる。（図７、８）【００２０】参考例１もう一つのコンフリクト試験であるフォーゲル型コンフリクト試験においては、ジアゼパムをマウスに皮下投与して試験を実施した。体重当たり 0.375, 0.5, 0.75あるいは 1 mg/kg を投与したところ、飲水によってマウスが受ける電気ショックの頻度は、用量依存的に増加した（フォーゲル型コンフリクト試験における抗コンフリクト作用、図８）。(N=32-33)この様にフェネチルアルコールとシトロネロールは、ベンゾジアゼピン系抗不安薬であるジアゼパムと同様に、動物に注射投与すると２種類の試験において抗コンフリクト作用を示す。すなわち、この２物質は抗不安作用を有することが明らかである。他方、フェネチルアルコールとシトロネロールはベンゾジアゼピン系抗不安薬とは一線を画するものであることも明らかである。【００２１】【発明の効果】この出願発明のフェネチルアルコールとシトロネロールあるいはローズオイルは、抗コンフリクト作用を示すので、この出願発明によって、新規の抗不安薬を提供することができる。しかも、今まで開発されてきたベンゾジアゼピン系抗不安薬は優れた抗不安作用を示すと同時に、鎮静、筋弛緩、催眠及びアルコールによる増強など種々の作用を持っており、それが眠気、ふらつき、注意力散漫、アルコール併用による障害等の副作用として現れ、さらに長期使用の場合には薬物中断時の身体依存に基づく退薬症候群や乱用の問題も生じてきたが、この出願発明の薬剤はそれらの問題を解決することができるという優れた効果がある。【図面の簡単な説明】【図１】 ジアゼパムをマウスに投与したゲラー型コンフリクト試験【図２】 フェネチルアルコールをマウスに投与したゲラー型コンフリクト試験【図３】 シトロネロールをマウスに投与したゲラー型コンフリクト試験【図４】 フェネチルアルコールをマウスに投与したフォーゲル型コンフリクト試験【図５】 シトロネロールをマウスに投与したフォーゲル型コンフリクト試験【図６】 フルマゼニルとジアゼパムを同時にマウスに投与したときのと抗コンフリクト作用【図７】 ローズオイルとフルマゼニルを同時にマウスに投与したときの抗コンフリクト作用【図８】 ジアゼパムをマウスに投与したフォーゲル型コンフリクト試験における抗コンフリクト作用 フェネチルアルコール及び／又はシトロネロールを有効成分とすることを特徴とする抗不安剤、緊張緩和剤、精神安定剤。 鎮静、筋弛緩、催眠及びアルコールによる増強作用を有しないことを特徴とする請求項１に記載の抗不安剤、緊張緩和剤、精神安定剤。 鎮静、筋弛緩作用を有しないことを特徴とする請求項１に記載の抗不安剤、緊張緩和剤、精神安定剤。 内服薬であることを特徴とする請求項１〜３に記載の抗不安剤、緊張緩和剤、精神安定剤。 注射薬であることを特徴とする請求項１〜３に記載の抗不安剤、緊張緩和剤、精神安定剤。 皮膚あるいは粘膜からの吸収薬であることを特徴とする請求項１〜３に記載の抗不安剤、緊張緩和剤、精神安定剤。 吸入薬であることを特徴とする請求項１〜３に記載の抗不安剤、緊張緩和剤、精神安定剤。 香料であることを特徴とする請求項１〜３に記載の抗不安剤、緊張緩和剤、精神安定剤。