生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_軟膏製剤 |
| 出願番号： | 1999049756 |
| 年次： | 2010 |
| IPC分類： | A61K 31/7076,A61K 47/34,A61K 9/06,A61P 17/02 |
特許情報キャッシュ
久米 博子 遠藤 彰 JP 4463337 特許公報(B2) 20100226 1999049756 19990226 軟膏製剤 ニプロパッチ株式会社 000174622 特許業務法人アルガ特許事務所 110000084 有賀 三幸 100068700 高野 登志雄 100077562 中嶋 俊夫 100096736 的場 ひろみ 100101317 棚井 澄雄 100106909 久米 博子 遠藤 彰 JP 1998045015 19980226 20100519 A61K 31/7076 20060101AFI20100422BHJP A61K 47/34 20060101ALI20100422BHJP A61K 9/06 20060101ALI20100422BHJP A61P 17/02 20060101ALI20100422BHJP JPA61K31/7076A61K47/34A61K9/06A61P17/02 A61K 31/00 A61K 9/00 A61K 47/00 CAP/MEDLINE/EMBASE/BIOSIS(STN) JSTPlus/JMEDPlus/JST7580(JDreamII) 特開昭６３−１０７９３５（ＪＰ，Ａ） 特開平０２−００１４０９（ＪＰ，Ａ） 特開平０４−１３９１２９（ＪＰ，Ａ） 宮崎順一、高野正彦，皮膚外用剤−その作り方と応用−，株式会社南山堂，１９５９年 ８月 ５日，第１６７，１６８，２２５-２２７頁 竹尾祥子、外４名，DT-5621（ブクラデシン軟膏）の配合変化試験，病院薬学，１９９１年，Vol.17，No.3，p.144-8 株式会社薬事日報社編，最近の新薬（第４５集），株式会社薬事日報社，１９９４年 ４月 ２日，第３１６頁 4 1999315035 19991116 8 20051129 伊藤 基章 【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は、サイクリックＡＭＰ誘導体を含有する軟膏製剤に関し、更に詳しくは低温条件下でも使用性が良好でかつ有効性にも優れた軟膏製剤に関する。【０００２】【従来の技術】ブラクデシンナトリウムに代表されるサイクリックＡＭＰ誘導体は、褥瘡、熱傷などの皮膚潰瘍の治療剤として有用であることが知られている（特開昭６３−１０７９３５号公報）。そして、当該サイクリックＡＭＰ誘導体を有効成分とする外用剤としては軟膏製剤が知られており、軟膏製剤中におけるサイクリックＡＭＰ誘導体の長期安定性を確保するため、サイクリックＡＭＰ誘導体を吸水性かつ乾燥性を有する基剤に配合し、かつこれに無機高分子を配合する、一定のpHの塩を配合する等の手段が行われている（特開平２−１４０９号、同４−１３９１２９号及び同５−２７１０８０号公報）。【０００３】【発明が解決しようとする課題】かかる手段により軟膏製剤中のサイクリックＡＭＰ誘導体の分解防止については解決されたものの、これらの軟膏を低温条件下に保存したとき軟膏が固くなり、チューブからの押し出し性、ボトルからの取り出し性及び患部への塗布性等の点で十分満足できないものであることが判明した。【０００４】従って、本発明の目的は、低温条件下でも軟膏が固くならず、使用性の良好なサイクリックＡＭＰ誘導体含有軟膏製剤を提供することにある。【０００５】【課題を解決するための手段】そこで本発明者は上記課題を解決すべく、軟膏基剤について種々検討してきた結果、基剤として平均分子量の異なるポリエチレングリコールを３種類以上組み合せて用いれば、有効成分であるサイクリックＡＭＰ誘導体の安定性、放出性を何ら低下させることなく使用性が改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００６】すなわち、本発明は、（ａ）サイクリックＡＭＰ誘導体と、（ｂ）平均分子量の異なる３種類以上のポリエチレングリコールとを含有することを特徴とする軟膏製剤を提供するものである。【０００７】【発明の実施の形態】本発明における有効成分である（ａ）サイクリックＡＭＰ（以下、ｃＡＭＰと略す）誘導体としては、例えば、Ｎ6−モノアシルアデノシン−３′，５′−環状リン酸、２′−Ｏ−モノアシルアデノシン−３′，５′−環状リン酸、Ｎ6，２′−Ｏ−ジアシルアデノシン−３′，５′−環状リン酸又はこれらの８−メルカプト、８−低級アルキルチオ、８−ベンジルチオ、８−アミノ、８−ヒドロキシ、８−クロロもしくは８−ブロモ置換体、８−ベンジルチオアデノシン−３′，５′−環状リン酸もしくはそのＮ6−低級アルキル置換体、又は８−メルカプトアデノシン−３′，５′−環状リン酸等が挙げられる。これらのうち、ナトリウム Ｎ6−２′−Ｏ−ジブチリルアデノシン−３′，５′−サイクリックホスフェート（ブクラデシンナトリウム、以下、ＤＢｃＡＭＰと略す）、ナトリウム２′−Ｏ−ブチリルアデノシン−３′，５′−サイクリックホスフェート、ナトリウム Ｎ6−ブチリルアデノシン−３′，５′−サイクリックホスフェート、ナトリウムアデノシン−３′，５′−サイクリックホスフェート、８−ベンジルチオ−Ｎ6−ブチリルアデノシン−３′，５′−サイクリックホスフェート、８−ベンジルチオアデノシン−３′，５′−サイクリックホスフェートが好ましい。また、これらの化合物は単独でも、２種以上を混合して使用することもできる。このうち、ＤＢｃＡＭＰを使用するのが最も好ましい。【０００８】かかる（ａ）サイクリックＡＭＰ誘導体の軟膏製剤中の配合量は、１回使用量との関係で適宜決定すればよいが、通常０．１〜１５重量％、特に０．５〜１０重量％が好ましい。【０００９】本発明に使用される（ｂ）平均分子量の異なる３種類以上のポリエチレングリコールとしては、（ｂ−１）平均分子量３０００〜５０００のポリエチレングリコール、（ｂ−２）平均分子量３６０〜６５０のポリエチレングリコール及び（ｂ−３）平均分子量２００〜３５０のポリエチレングリコールの３種類の組み合せがより好ましい。ここで（ｂ−１）のポリエチレングリコールとしては、平均分子量４０００程度のものがより好ましい。（ｂ−２）のポリエチレングリコールとしては平均分子量４００〜６００程度、特に平均分子量４００程度のものが更に好ましい。また、（ｂ−３）のポリエチレングリコールとしては平均分子量３００程度のものがより好ましい。【００１０】これら平均分子量の異なる３種類のポリエチレングリコールの軟膏製剤中の配合量は、（ｂ−１）のポリエチレングリコールが１〜５０重量％（特に１０〜４０重量％）、（ｂ−２）のポリエチレングリコールが１〜５０重量％（特に１０〜４０重量％）、（ｂ−３）のポリエチレングリコールが５〜６０重量％（特に２０〜５０重量％）であるのが好ましい。【００１１】また、本発明の軟膏製剤には、サイクリックＡＭＰ誘導体の安定化の目的で無機高分子を配合するのが好ましく、かかる無機高分子としては、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ素マグネシウム、ハイドロタルサイト等が挙げられる。これら無機高分子の配合量は、軟膏製剤中、例えば０．１〜２０重量％、とりわけ１〜２０重量％が適している。【００１２】また、本発明の軟膏製剤には、サイクリックＡＭＰ誘導体のさらなる安定化を図る目的で、無機酸塩、例えばリン酸塩を配合するのが好ましい。かかるリン酸塩としては、リン酸アルカリ金属塩、特に無水リン酸二水素ナトリウム等のリン酸ナトリウムが好ましい。これら無機酸塩の配合量は、軟膏製剤中０．１〜２０重量％、特に１〜２０重量％が好ましい。【００１３】更に、本発明の軟膏製剤には、界面活性剤、抗酸化剤、保湿剤、防腐剤、着色剤、香料等を配合することができる。【００１４】また、本発明の軟膏製剤の０℃における硬度は、使用性の点から０．００１〜２０ｇ／cm2 、特に０．００１〜１０ｇ／cm2 が好ましい。【００１５】本発明の軟膏製剤を製するには、通常の軟膏の製造法に従えばよい。例えば、ポリエチレングリコール等の軟膏基剤を６０〜７０℃程度で加温溶解させ冷却して軟膏状にしたものに、ｃＡＭＰ誘導体及びその他の成分の混合物を加え十分混合又は練合して分散又は溶解させた後、冷却して軟膏製剤とする。混合又は練合は、常法、例えば攪拌機スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ社製）、ホモミキサー等により行われる。【００１６】【実施例】次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれにより何ら制限されるものではない。【００１７】実施例１アジホモミクサー（特殊機加工業社製、Ｍ型）に窒素ガスバブリング下、ポリエチレングリコール４００を１９９．２ｇと、ポリエチレングリコール３００を８００ｇ加え攪拌し、更にポリエチレングリコール４０００を５６０．０ｇ加え、調製液を７５℃まで加温しながら攪拌溶解した。その後、無水リン酸二水素ナトリウム２０ｇを加え、約２０分間分散した。更に、予め、ブクラデシンナトリウム６６．６ｇを３３４．０ｇのポリエチレングリコール４００中に溶解させ、更に乾燥水酸化アルミニウムゲル２０ｇ及び香料０．２ｇを分散させた予製液をアジホモミクサー内に投入し、調製液を５５℃まで上昇させ、約２０分間攪拌し溶解又は分散させた後、攪拌しながら製剤の温度を３７℃まで冷却して軟膏製剤を得た。【００１８】比較例１アジホモミクサー（特殊機加工業社製、Ｍ型）に窒素ガスバブリング下、ポリエチレングリコール４００を１０００ｇと、ポリエチレングリコール４０００を５６０．０ｇ加え、調製液を７５℃まで加温しながら攪拌溶解した。その後、無水リン酸二水素ナトリウム２０ｇを加え、約２０分間分散させた。更に、予め、ブクラデシンナトリウム６５．８ｇを３３４．０ｇのポリエチレングリコール４００中に溶解させ、更に乾燥水酸化アルミニウムゲル２０ｇ及び香料０．２ｇを分散させた予製液をアジホモミクサー内に投入し、調製液の温度を５５℃まで上昇させ、約２０分間攪拌し、溶解又は分散させた後、攪拌しながら４１℃まで冷却して軟膏製剤を得た。【００１９】試験例１実施例１の軟膏製剤と比較例１の軟膏製剤の０〜１０℃における硬度を測定した。実施例及び比較例にて調製した軟膏製剤をそれぞれ、直径３７mm、高さ２０mmのプラスチック製の容器に、気泡が入らないように隙間なく充填し、レオメーター（サン科学社製、ＣＲ２００Ｄ）の試料台にのせ、試料台を１００mm／minの速度で上昇させることにより、直径１０mm、長さ２０mmのアクリル製の感圧軸を軟膏容器のほぼ中心部分に進入させて、軟膏製剤の感圧軸接触面に与える重量を、軟膏製剤の硬度（ｇ／cm2）として測定した。【００２０】その結果、図１に示す如く、比較例１の軟膏製剤は５℃以下では硬度が上昇するが、実施例１の軟膏製剤は０℃でもほとんど硬度が上昇しないことがわかる。【００２１】試験例２比較例１の軟膏製剤中のポリエチレングリコール４００の一部をポリエチレングリコール３００に置換し、当該置換率（％）の異なる軟膏製剤を得た。得られた軟膏製剤の０〜１０℃における硬度を測定し、ポリエチレングリコール３００の置換率と硬度との関係を検討した。【００２２】得られた結果を図２に示す。図２から、ポリエチレングリコール４００の一部をポリエチレングリコール３００に置換すると低温、特に５℃以下での硬度低下が抑制できることがわかる。【００２３】試験例３実施例１又は比較例１の軟膏製剤をそれぞれチューブ（２００ｇ）に充填した。このチューブを０〜９℃で冷所保存してもらい、６箇所の病院で使用してもらい、チューブからの押し出し性を官能評価した。【００２４】その結果を表１及び表２に示す。なお、官能評価は、次の４段階で行った。表中の数値は人数を示す。１：軽く押すと出る２：普通に押すと出る３：強く押すと出る４：強く押しても出ない【００２５】【表１】【００２６】【表２】【００２７】表１及び表２の結果より、比較例１の軟膏は８℃以下で保存した場合、押し出し性が良くなかったのに対し、実施例の軟膏は８℃以下の低温で保存してもチューブからの押し出し性が良好であった。なお、この結果は、３０ｇ入りチューブを用いた場合も同様であった。【００２８】試験例４実施例１又は比較例１の軟膏をそれぞれボトル（２００ｇ）に充填した。このボトルを０〜９℃で冷所保存し、試験例３と同様にしてボトルから軟膏ベラを用いての取り出し性を官能評価した。【００２９】その結果を表３及び表４に示す。なお、官能評価は次の３段階で行った。表中の数値は人数を示す。１：取り出し易い２：取り出し難い３：取り出せない【００３０】【表３】【００３１】【表４】【００３２】表３及び表４の結果より、比較例１の軟膏は８℃以下で保存した場合、押し出し性が良くなかったのに対し、実施例の軟膏は８℃以下の低温で保存してもボトルからの取り出し性が良好であった。【００３３】試験例５比較例１と実施例１の軟膏を用い、（１）２５℃、７５％ＲＨ６ケ月保存時におけるＤＢｃＡＭＰの含量変化及びpH変化、（２）ＤＢｃＡＭＰの放出性、（３）切傷に対する治癒効果、及び（４）ウサギ耳介血流増加作用を検討したところ、両軟膏間は同等であった。【００３４】【発明の効果】本発明の軟膏製剤は８℃以下の低温条件下でも硬度の上昇がなく、チューブからの押し出し性、ボトルからの取り出し性が良好で、かつ創傷面などへの塗布性も良好であるとともに、従来のサイクリックＡＭＰ含有軟膏と同様に有効である。【図面の簡単な説明】【図１】実施例１と比較例１の軟膏製剤の温度による硬度変化を示す図である。【図２】ポリエチレングリコール４００の一部をポリエチレングリコール３００に置換したときの置換率と軟膏の低温条件下での硬度変化との関係を示す図である。 （ａ）ブクラデシンナトリウム、（ｂ−１）平均分子量３０００〜５０００のポリエチレングリコール１０〜４０質量％、（ｂ−２）平均分子量３６０〜６５０のポリエチレングリコール１０〜４０質量％及び（ｂ−３）平均分子量２００〜３５０のポリエチレングリコール２０〜５０質量％を含有することを特徴とする軟膏製剤。 （ｂ−１）のポリエチレングリコールの平均分子量が４０００であり、（ｂ−２）のポリエチレングリコールの平均分子量が４００であり、（ｂ−３）のポリエチレングリコールの平均分子量が３００である請求項１記載の軟膏製剤。 （ａ）ブクラデシンナトリウムの含有量が０．５〜１０質量％である請求項１又は２記載の軟膏製剤。 ０℃における硬度が０．００１〜２０ｇ／cm2である請求項１〜３のいずれかに記載の軟膏製剤。