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| タイトル： | 特許公報(B2)_シアノベンズアルデヒドの製造方法 |
| 出願番号： | 1998355582 |
| 年次： | 2009 |
| IPC分類： | C07C 253/30,C07C 255/56 |
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安田 浩 JP 4335339 特許公報(B2) 20090703 1998355582 19981215 シアノベンズアルデヒドの製造方法 昭和電工株式会社 000002004 内田 幸男 100070792 寺田 實 100094178 菊地 精一 100070378 安田 浩 20090930 C07C 253/30 20060101AFI20090903BHJP C07C 255/56 20060101ALI20090903BHJP JPC07C253/30C07C255/56 C07C 253/30 C07C 255/56 CA(STN) 特開平９−２２７４９０（ＪＰ，Ａ） 5 2000178241 20000627 8 20050119 爾見 武志 【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は、一般式（２）で示されるシアノベンズアルデヒド化合物の製法に関する。シアノベンズアルデヒド化合物は医薬、農薬、液晶、機能性高分子モノマーなどの重要な合成中間体である。【０００２】【従来の技術】シアノベンズアルデヒド化合物の製法は古くからいくつか知られている。ここでは代表例としてｐ−シアノベンズアルデヒドの製法をあげる。▲１▼ｐ−シアノベンズアルデヒドは、古典的には、ｐ−シアノ安息香酸をチオニルクロライドなどの塩素化剤でｐ−シアノベンゾイルクコライドに変換し、それをローゼムンド（Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ）還元することにより合成されていた（Ｒａｐｏｐｏｒｔ ｅｔ ａ１．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７５＜１９５３＞１１２５）。▲２▼ｐ−ブロモメチルベンゾニトリルをクロロホルム中でヘキサメチレンテトラミンと反応させた後、析出した塩を酢酸一水溶媒で加熱分解する方法がある（Ｄｙｅｒ ｅｔ ａ１．，Ｊ‐Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，＜１９５２＞４７７８）。▲３▼この変法として、ｐ−クロロメチルベンゾニトリルとへキサメチレンテトラミンとを油水二層系で反応させる（特開昭６０−１６６６５５）方法も知られている。▲４▼また、シアノベンジルアミン類を直接酸化する方法が知られており、ｐ−シアノベンジルアミンを、２，６−ルチジン、過塩素酸塩存在下、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシドをメディエーターとして電解酸化する方法（Ｓｅｍｍｅｌｈａｃｋ ｅｔ ａ１．，Ｊ‐Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０５＜１９８３＞６７３２）がある。▲５▼さらに、ｐ−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンを触媒量の鉄一ポルフィリン錯体存在下、ヨードシルベンゼンにより酸化する方法が知られている（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ‐Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，＜１９８５＞６４）。【０００３】上記したように、ｐ−シアノベンズアルデヒドのそれぞれの合成法では下記のの問題点を有している。▲１▼のＲｏｓｅｎｍｕｎｄ還元法では、原料のｐ−シアノ安息香酸の合成に多段階を要し原料が入手し難い。▲２▼及び▲３▼のｐ−ハロゲノメチルベンゾニトリルを原科とする合成方法では、原料の入手が困難なうえ、化学量論量以上のヘキサメチレンテトラミンを必要とするため副生する廃棄物が多く、環境上の問題点がある。また、▲４▼のｐ−シアノベンジルアミンの電解酸化では、８倍量の三級アミンが必要なうえ、酸化メディエーターが２０％ｍｏ１量要し、反応の進行に伴い分解するという問題があり、安価に大量に製造する方法として適当でない。さらに、▲５▼のｐ−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンの酸化では、酸化剤を化学量論量必要なうえ、高価で分解しやすいポルフィリン錯体触媒を用いるため、経済的な方法ではない。【０００４】【発明が解決しようとする課題】 上記のように、ｐ−シアノベンズアルデヒドは、従来知られている技術では合成が繁雑で高純度体を得るのが困難であり、また原料の入手も容易ではないという問題があった。 本発明は、一般式（２）のシアノベンズアルデビド化合物を、入手が容易な原料から、少ない反応段階で、少ない副生物で合成できる工業的に有利な方法により製造することにあり、特に医薬の合成中間体として有用なｐ−またはｍ−シアノベンズアルデヒドを高純度且つ高収率で製造することを主たる課題とする。【０００５】【課題を解決するための手段】 本発明者は、一般式（１）で示されるシアノベンジルアミン化合物を出発原料として、ベンゼン環上のシアノ基を損なうことなく、アミノメチル基（−ＣＨ２ ＮＨ２ ）をアルデヒド基（−ＣＨＯ）に変換することにより、上記目的を達成することができた。 すなわち、本発明は以下の発明に関する。 ［１］ 一般式（１）【化４】 （式中、−ＣＨ２ ＮＨ２ と−Ｘはベンゼン環上の置換基を表わし、−ＣＨ２ ＮＨ２ は−ＣＮのｍ位あるいはｐ位であり、−Ｘは塩素原子またはフッ素原子を表わし、ｎは０〜４の整数を表わす。ただし、ｎが２以上の場合、Ｘは同一であっても異なっていても良い。）のシアノベンジルアミン化合物と過硫酸塩を水溶液中で反応をおこなわせることを特徴とする一般式（２）【化５】 （式中、−ＣＨＯと−Ｘはベンゼン環上の置換基を表わし、−ＣＨＯは−ＣＮのｍ位あるいはｐ位であり、−Ｘは塩素原子またはフッ素原子を表わし、ｎは０〜４の整数を表わす。ただし、ｎが２以上の場合、Ｘは同一であっても異なっていても良い。）のシアノベンズアルデヒド化合物の製造方法、 ［２］ 過硫酸塩が、過硫酸アンモニウム、過硫酸ナトリウム及び過硫酸カリウムからなる群から選ばれる一種以上であることを特徴とする上記［１］に記載のシアノベンズアルデヒド化合物の製造方法、 ［３］ 反応を、水と有機溶媒との混合溶媒中でおこなわせる上記［１］または［２］のいずれかに記載のシアノベンズアルデヒド化含物の製造方法、 ［４］ 有機溶媒が、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジオキサン及び１，２−ジメトキシエタンからなる群から選ばれる一種以上であることを特徴とする上記［３］３に記載のシアノベンズアルデヒド化合物の製造方法、 ［５］ 一般式（１）のシアノベンジルアミン化合物が、ｍ−シアノベンジルアミン、ｐ−シアノベンジルアミン、３−シアノ−２，４，５，６−テトラクロロベンジルアミン、４−シアノ−２，３，５，６−テトラクロロベンジルアミン、３−シアノ−２，４，５，６−テトラフルオロベンジルアミン、４−シアノ−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルアミンからなる群から選ばれる一種以上であり、一般式（２）のシアノベンズアルデヒドが対応するｍ−シアノベンズアルデヒド、ｐ−シアノベンズアルデヒド、３−シアノ−２，４，５，６−テトラクロロベンズアルデヒド、４−シアノ−２，３，５，６−テトラクロロベンズアルデヒド、３−シアノ−２，４，５，６−テトラフルオロベンズアルデヒド、４−シアノ−２，３，５，６−テトラフルオロベンズアルデヒドであることを特徴とする上記［１］〜［４］のいずれかに記載のシアノベンズアルデヒド化合物の製造方法、及び ［６］ 上記［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法で製造されることを特徴とする一般式（２）【化６】 （式中、−ＣＨＯと−Ｘはベンゼン環上の置換基を表わし、−ＣＨＯは−ＣＮのｍ位あるいはｐ位であり、−Ｘは塩素原子またはフッ素原子を表わし、ｎは０〜４の整数を表わす。ただし、ｎが２以上の場合、Ｘは同一であっても異なっていても良い。）のシアノベンズアルデヒド化合物、を開発することにより上記の目的を達成した。【０００６】【発明の実施の形態】本発明における反応方法は、好ましくはシアノベンジルアミン化合物、過硫酸塩及び水を反応容器に仕込み、所定の反応温度で、所定の時間加熱、攪拌することによりおこなわれる。原料の仕込およひ反応は、大気圧下でおこなうことができる。反応器としてはガラスまたは耐酸金属容器が適する。【０００７】これまでベンジルアミンのアミノメチル基を過硫酸塩により酸化するときは、その反応メカニズムは完全には解明されていないが、ベンジルアミンの二量体が形成され、ベンズアルデヒドを得ることはできなかった。これに対し、本発明において使用されるｐ−またはｍ−位にシアノ基を有するシアノベンジルアミン化合物の場合は、シアノ基が置換されていないベンジルアミンとは異なりシアノベンジルアミン化合物の二量体が形成されにくく、また生成したシアノベンズアルデヒド化合物のアルデヒド基も過硫酸塩に対し比較的安定であって、過硫酸はアルデヒド基よりもアミノメチル基を優先的に酸化するものと思われる。【０００８】本発明の反応機構については、次のように進行するものと推定している。以下過硫酸ナトリウム酸化によるｐ−シアノベンジルアミンからｐ−シアノベンズアルデヒドへの反応を例にとり説明する。本発明の詳細な反応機構はまだ十分に解明していないが、実験結果から推定すると、過硫酸ナトリウムはシアノベンジルアミン化合物から脱水素反応をおこし、対応するイミンを生じる。このときイミンは液性（中性〜塩基性）により二量化をおこしたり、未反応のｐ−シアノベンジルアミンと反応し、イミンの二量体が生ずる。この傍証として、参考例にあるように過硫酸ナトリウムとｐ−シアノベンジルアミンの反応系に重曹などの塩基を加え、反応系の液性を中性〜塩基性に保つとｐ−シアノベンジルアミン化合物の二量体（イミンの脱アンモニア二量化）が選択的に得られ、ｐ−シアノベンズアルデヒドは全く得られない。しかし、本発明においては、ｐ−シアノベンジルアミンの脱水素反応により過硫酸ナトリウムは硫酸第一水素ナトリウムとなり、反応系内は酸性となる。酸性でイミンおよび二量体は加水分解しｐ−シアノベンズアルデヒドが生ずる。【０００９】本反応で用いられるシアノベンジルアミン化含物としては、無置換のシアノベンジルアミン化合物はｐ−シアノベンジルアミン、ｍ−シアノベンジルアミンであり、それぞれテレフタロニトリルおよびイソフタロニトリルの２つのニトリル基のうちの１つのニトリル基を還元すること（特公昭４０−１０１３３）で容易に合成できる。ハロゲンで置換されたシアノベンジルアミン化合物は、４−シアノ−２，３，５，６−テトラクロロベンジルアミン、３−シアノ−２，４，５，６−テトラクロロベンジルアミンなどの塩素化シアノベンジルアミン化合物は、テレフタロニトリルまたはイソフタロニトリルの塩素化により得られるテトラクロロテレブタロニトリルなどの塩素化テレフタロニトリル化合物またはテトラクロロイソフタロニトリルなどの塩素化イソフタロニトリル化合物の２つのニトリル基のうちの１つのニトリル基を還元することにより容易に合成できる。【００１０】４−シアノ−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルアミン、３−シアノ−２，４，５，６−テトラフルオロベンジルアミンなどのフッ素化シアノベンジルアミン化合物は、テトラクロロテレフタロニトリルなどの塩素化テレフタロニトリル化合物またはテトラクロロイソフタロニトリルなどの塩素化イソフタロニトリル化合物のフッ素化反応で得られるテトラフルオロテレフタロニトリルなどのフッ素テレフタロニトリル化合物またはテトラフルオロイソフタロニトリルなどのフッ素化イソフタロニトリル化合物の２つのニトリル基のうち１つのニトリル基を還元反応で容易に合成できる。本発明においては、好ましくはシアノベンジルアミン化合物としてｐ−シアノベンジルアミンまたはｍ−シアノベンジルアミンが使用され、各々対応するｐ−シアノベンズアルデヒドまたはｍ−シアノベンズアルデヒドが合成できる。【００１１】本発明で使用する過硫酸塩としては過硫酸アンモニウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウムなどを用いることができる。本反応系では、過硫酸塩の消耗にともない、反応系は徐々に酸性を強める。酸性においては過硫酸塩は徐々に分解するので、反応を完全に進行させるためには、過硫酸塩はシアノベンジルアミン化合物に対して若干過剰量を使用することが良い。過硫酸塩の量としては、シアノベンジルアミン化合物に対して、モル比で１〜ｌ．８、望ましくは１．１〜１．４使用することである。【００１２】本反応は水系溶液で反応を行うことが必要である。反応溶媒として水単独を使用して反応させたときには、溶液から反応原料、中間体、生成物などが析出する場合があるので、原料や生成物などの析出を防ぐために有機溶媒を併用することができる。例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類等の有機溶媒を使用することができる。反応はアセトニトリルやエタノールを加え均一溶液にしておこなってもよいし、トルエンや１，２一ジクロロエタンを用いて二層系にして行ってもよい。精製に使用する溶媒に応じて反応系の溶媒を選択すればよい。【００１３】本反応に使用する溶媒量は、シアノベンジルアミン化合物の重量の３〜３０倍が好適であり、好ましくは５〜１０倍が望ましい。反応温度は低すぎると反応速度が遅く、また高すぎると生成したシアノベンズアルデヒド化合物が分解し収率が低くなるため、２０℃〜１１０℃で行うことができるが、好ましくは４０℃〜８０℃の間を選択する。反応時間は、原料化合物、反応温度、溶媒の組成などにより影響され一定とすることはできないが、通常は２０分〜１０時間が好適である。【００１４】【実施例】以下、実施例を用いてさらに詳しく本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。［分析方法］高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）分析条件カラム： Ｓｈｏｄｅｘ（昭和電工（株）の登録商標） ＤＥ一５１３Ｌ＋ブレカラム溶離液： 水／アセトニトリル／酢酸＝２２５０／７５０／１５（ｍ１）１−オクタンスルホン酸ナトリウム６．４５ｇ条 件： 流量１ｍｌ／ｍｉｎ ＵＶ２５４ｎｍカラムオーブン４０℃【００１５】（実施例１）反応容器にｐ−シアノベンジルアミン１３．２ｇ、過硫酸ナトリウム２８．６ｇ、水１０ｍｌ及びメタノール１００ｍ１を供給し、攪拌混合しながら５０℃、４０分反応させた。室温に冷却した後、メタノールを留去した。固体が析出してくるが、その懸濁液にジグロロメタンを加え、抽出した。有機層を飽和重曹水で２回、水で２回洗浄したのち、硫酸マグネシウムを加えた。ジクロロメタンを留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液、ヘキサン／酢酸エチル＝５／１；ｖｏｌ／ｖｏｌ）にかけ、ヘキサン、酢酸エチルを留去した。濃縮乾固した粗生成物をシクロヘキサンから再結晶し、結晶をろ取し、乾燥してｐ−シアノベンズアルデヒド７．７ｇ（収率５８％）を得た。ガスクロマトグラフおよび高速液体クロマトグラフの分析により測定されたｐ−シアノベンズアルデヒドの純度は９９％以上であった。【００１６】（実施例２）ｍ−シアノベンジルアミン１３．２ｇ、過硫酸ナトリウム２３．８ｇ、水２００ｍｍ１を混合し、獲拝させながら７０℃で２時間反応させた。室温に冷却した後、重曹を加え溶液を弱アルカリ性にした。実施例１と同様の分液、カラム、再結晶操作をおこなってｍ−シアノベンズアルデヒド６．７ｇ（収率５１％）を得た。純度は９８％であった。【００１７】（参考例）（ｐ−シアノベンジルイミンの二量化）ｐ−シアノベンジルイミン２．０ｇ、過硫酸ナトリウム４．３ｇ、炭酸水素ナトリウム３．０ｇ、水４０ｍｌを混合し、攪拌しながら５０℃で４時間反応させた。析出した固体をろ取し、水洗後乾燥してｐ−シアノベンジルアミンの二量体１．７ｇ（収率９２％）を得た。ＨＰＬＣ面積百分率は９５％であった。【００１８】【発明の効果】本発明によれば、フタロニトリル化合物から容易に得られるシアノベンジルアミン化合物を安価な過硫酸塩で酸化することにより、シアノベンジルアミンの二量体を形成することなく、少ない反応段階で、かつ処理に面倒な副生物を生成することなく、安価で、簡便に純度の高いシアノベンズアルデヒド化合物を収率良く製造することができる。 一般式（１） （式中、−ＣＨ2 ＮＨ2 と−Ｘはベンゼン環上の置換基を表わし、−ＣＨ2 ＮＨ2 は−ＣＮのｍ位あるいはｐ位であり、−Ｘは塩素原子またはフッ素原子を表わし、ｎは０〜４の整数を表わす。ただし、ｎが２以上の場合、Ｘは同一であっても異なっていても良い。）のシアノベンジルアミン化合物と過硫酸塩を水溶液中で反応をおこなわせることを特徴とする一般式（２） （式中、−ＣＨＯと−Ｘはベンゼン環上の置換基を表わし、−ＣＨＯは−ＣＮのｍ位あるいはｐ位であり、−Ｘは塩素原子またはフッ素原子を表わし、ｎは０〜４の整数を表わす。ただし、ｎが２以上の場合、Ｘは同一であっても異なっていても良い。）のシアノベンズアルデヒド化合物の製造方法。 過硫酸塩が、過硫酸アンモニウム、過硫酸ナトリウム及び過硫酸カリウムからなる群から選ばれる一種以上であることを特徴とする請求項１に記載のシアノベンズアルデヒド化合物の製造方法。 反応を、水と有機溶媒との混合溶媒中でおこなわせる請求項１または２のいずれかに記載のシアノベンズアルデヒド化含物の製造方法。 有機溶媒が、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジオキサン及び１，２−ジメトキシエタンからなる群から選ばれる一種以上であることを特徴とする請求項３に記載のシアノベンズアルデヒド化合物の製造方法。 一般式（１）のシアノベンジルアミン化合物が、ｍ−シアノベンジルアミン、ｐ−シアノベンジルアミン、３−シアノ−２，４，５，６−テトラクロロベンジルアミン、４−シアノ−２，３，５，６−テトラクロロベンジルアミン、３−シアノ−２，４，５，６−テトラフルオロベンジルアミン、４−シアノ−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルアミンからなる群から選ばれる一種以上であり、一般式（２）のシアノベンズアルデヒドが対応するｍ−シアノベンズアルデヒド、ｐ−シアノベンズアルデヒド、３−シアノ−２，４，５，６−テトラクロロベンズアルデヒド、４−シアノ−２，３，５，６−テトラクロロベンズアルデヒド、３−シアノ−２，４，５，６−テトラフルオロベンズアルデヒド、４−シアノ−２，３，５，６−テトラフルオロベンズアルデヒドであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のシアノベンズアルデヒド化合物の製造方法。