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| タイトル： | 特許公報(B2)_血液透析データを用いたクレアチニン産生速度の算定方法 |
| 出願番号： | 1998033618 |
| 年次： | 2007 |
| IPC分類： | G01N 33/70,A61M 1/14,C07D 233/88 |
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新里 徹 JP 3901827 特許公報(B2) 20070112 1998033618 19980130 血液透析データを用いたクレアチニン産生速度の算定方法 新里 徹 591040007 藤野 清也 100090941 新里 徹 20070404 G01N 33/70 20060101AFI20070315BHJP A61M 1/14 20060101ALI20070315BHJP C07D 233/88 20060101ALN20070315BHJP JPG01N33/70A61M1/14 535C07D233/88 G01N 33/70 A61M 1/14 C07D233/88 特表平０６−５０７２３９（ＪＰ，Ａ） 特開平０９−０１９４９７（ＪＰ，Ａ） 1 1999218536 19990810 9 20050114 竹中 靖典 【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は、血液透析データを用いたクレアチニン産生速度の新規な算定方法に関する。【０００２】【従来の技術】クレアチニン産生と大まかな相関があるクレアチニンの尿排泄は筋肉量を反映すると報告されている。最近ケシャビア（Ｋｅｓｈａｖｉａｈ）（J. Am. Soc. Nephrol １９９４；４：１４７５−８５）らは、透析液中へのクレアチニン排泄量に基づいて決定された血液透析患者のクレアチニン産生速度もまた筋肉量と相関することを示した。体内の総蛋白質の約半分は筋肉を形成しているので、クレアチニン産生速度は蛋白栄養状態の有用な指標となると考えられる。クレアチニン産生速度は透析終了時のクレアチニン濃度と次回の透析前クレアチニン濃度から容易に決定できる。しかしながら、殆ど全ての透析センターに於ける生化学分析用の血液採取は１回の透析の前後に行なわれている。従って、通常の血液採取による分析結果を基に上記方法でクレアチニン産生速度を決定することは不可能であった。【０００３】【本発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記した従来技術の問題点に鑑み、現在の透析センターに於いて通常行なわれている血液採取方法による分析結果を用いてクレアチニン産生速度を計算できる方法を提供することにある。本発明ではこの方法を用いることによって、透析患者の筋肉量、蛋白栄養状態等に関する有用な指標を提供することにある。【０００４】【課題を解決するための手段】本発明者は、実測した透析前クレアチニン濃度と透析後クレアチニン濃度からクレアチニン産生速度を決定するための方程式を開発した。開発にあたって本発明者は、１）患者は月、水、金あるいは火、木、土のどちらか一方の曜日に週に３回の透析治療を受ける、２）残存腎機能は殆ど無い、３）消化管クレアチニンクリアランスは０．０４リットル／ｋｇ／ｄａｙ一定である、４）透析中の消化管クレアチニンクリアランスは無視できる、５）血清クレアチニン濃度は週の１回目あるいは２回目の透析前後値のみ測定する、６）患者は安定状態にある、７）クレアチニン分布容積（リットル）の理想体重（ｋｇ）に対する比率は０．４９であるという７つの仮定を加えて本発明の血液透析データを用いたクレアチニン産生速度の算定方法を得るに至った。【０００５】すなわち本発明は、式（１）を用いることを特徴とする血液透析データを用いたクレアチニン産生速度の算定方法である。ｇ（２４ｈ）＝７０５６Ｃｓ／Ａ （１）ここで、ｇ（２４ｈ）はクレアチニン産生速度（ｇ／ｋｇ／ｄ）、Ｃｓは週の１回目あるいは２回目の透析前クレアチニン濃度（ｍｇ／ｄｌ）、Ａは週の１回目の透析については式（２）を、週の２回目の透析については式（３）を用いて求める数値を示す。式（２）及び式（３）において、Ｔｄは透析時間（ｈ）、Ｃｅは週の１回目あるいは２回目の透析後クレアチニン濃度（ｍｇ／ｄｌ）、Ｃｓは前記と同様に週の１回目あるいは２回目の透析前クレアチニン濃度（ｍｇ／ｄｌ）を示す。【０００６】【数３】【０００７】【数４】【０００８】本発明で示した数式は係数の有効数字を下位の桁まで表示しているが、計算結果として得られる数字の有効数字が２桁まで正確に算出できる範囲で省略してもかまわない。好ましい有効数字は３桁である。【０００９】【発明の実施の形態】以下本発明を更に詳細に説明する。本発明に於いてクレアチニン分布容積（リットル）の理想体重（ｋｇ）に対する比率は０．４９であるが、以下の様にして求めた。本発明者は、次式（４）を用い患者３６人の透析リバウンド後のクレアチニン分布容積Ｖ（リットル）を測定した。Ｖ＝（Ｅ−Ｃｓ・ΔＢＷ）／（Ｃｓ−Ｃｒ） （４）ここで、Ｃｓは透析前クレアチニン濃度（ｍｇ／ｌ）、Ｃｒは透析後リバウンドクレアチニン濃度（ｍｇ／ｌ）、ΔΒＷは透析による体重減少量（ｋｇ）、Ｅは透析により透析液中へ除去されたクレアチニン量（ｍｇ）である。【００１０】本発明に於いて、理想体重ＩＢＷ（ｋｇ）は次式（５）により求めた。ＩＢＷ＝０．９（Ｈ−１００） （５）ここでＨは身長（ｃｍ）である。この様にして求めたクレアチニン分布容積の理想体重に対する比率は０．４９±０．０６（平均値±標準偏差）であり、変動係数は１２％であった。【００１１】（クレアチニン産生速度の計算）本発明者は１プールモデル、透析尿素動態の可変容積モデルの解析から、クレアチニンクリアランスと透析時間の積をクレアチニン分布容積で除した値（Ｋｔ／Ｖ）が一定なら安定期透析前クレアチニン濃度Ｃｓはクレアチニン産生速度をクレアチニン分布容積で除した値（ｇ／Ｖ）に比例することを見出した。Ｃｓ＝ａ・ｇ／Ｖ （６）なお、クレアチニンのＫｔ／Ｖをこれ以降単にＫｔ／Ｖと記載する。【００１２】この一次方程式の傾きａはＫｔ／Ｖの値により、また透析時間により変化する。そこで、０．４から１．１の範囲で、０．０５きざみのＫｔ／Ｖかつ１５０から３３０分の範囲で１５分きざみの透析時間に対して傾きａを決定した。それぞれのＫｔ／Ｖにおける傾きａを決定するために、ｇ／Ｖが４．２５×１０-5ｍｇ／ｍｌ／ｍｉｎ（≒３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）に於けるＣｓ（ｍｇ／ｄｌ）をコンピュータを用いて算出し、これを用いてＣｓ・Ｖ／ｇ（＝ａ）を計算した。その結果、透析時間が１５０から３３０分の範囲では、Ｋｔ／Ｖにかかわらず、Ｃｓ・Ｖ／ｇの変動はほとんど認められなかった。【００１３】そこで、透析時間２４０分におけるＣｓ対ｇ／ＶとＫｔ／Ｖとの間の相関を決定した。すなわち、Ｃｓ対ｇ／ＶをＫｔ／Ｖの関数としてプロットし、これをレーベンバーグ（Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ）−マークォート（Ｍａｒｑｕａｄｔ）演算法を使い、非線型最小二乗曲線近似法を用いて方程式化した。結果として次式（７）がデータに最も合う式として得られた（ｒ＞０．９９９９）。【００１４】【数５】(式中、Cs, g/V, Kt/V は前記と同じ意味で用いられる。以下同様)【００１５】次に式（７）Ｋｔ／ＶをＣｅ／ＣｓにおきかえるためにＫｔ／ＶとＣｅ／Ｃｓとの関係を求めた。血液透析中のクレアチニン出納は次の式（８）で表わされることが知られている。【００１６】【数６】【００１７】式（７）および式（８）から次式（９）が得られる。【００１８】【数７】【００１９】式中、Ｔｄは透析時間（ｍｉｎ）である。【００２０】ここで、ｌｎ（Ｃｅ／Ｃｓ）とＫｔ／Ｖとの関係を図１に示した。図１に示す様に、Ｔｄが一定のとき、式（９）から計算されたＣｅ／Ｃｓの対数値、すなわちｌｎ（Ｃｅ／Ｃｓ）とＫｔ／Ｖとの関係は直線関係であった。そこで、ｌｎ（Ｃｅ／Ｃｓ）とＫｔ／Ｖとの関係をｙ＝ａｘ＋ｂの形の一次方程式で表現するために、１２０分から３６０分の範囲の１５分きざみのＴｄにおいてｌｎ（Ｃｅ／Ｃｓ）の値をＫｔ／Ｖの二つの値（０．４と１．１）において計算した。ここでｘはｌｎ（Ｃｅ／Ｃｓ）であり、ｙはＫｔ／Ｖである。このようにして求めたｌｎ（Ｃｅ／Ｃｓ）対Ｋｔ／Ｖの線の傾きａをＴｄの関数としてプロットすると、ａとＴｄとの関係も直線関係であることがわかった。そこで、Ｔｄとａの回帰式を次式（１０）で表わすと（ｒ＞０．９９９）、ａ＝−0.000316Ｔｄ−0.99925 （１０）となった。【００２１】同様にｌｎ（Ｃｅ／Ｃｓ）対Ｋｔ／Ｖの直線の切片をＴｄの関数としてプロットすると、ｂとＴｄの関係も直線関係であり、回帰方程式は次式（１１）で表わされた（ｒ＞０．９９９）。ｂ＝ 0.0000611Ｔｄ−0.0021816 （１１）その結果、Ｋｔ／Ｖは次式（１２）により表わされる。Ｋｔ／Ｖ＝− (0.000316Ｔｄ＋0.999)ｌｎ（Ｃｅ／Ｃｓ）＋(0.0000611Ｔｄ−0.00219) （１２）ここで式（１２）より計算されたＫｔ／Ｖを式（７）に代入し、クレアチニン分布容積が４９０ｍｌ／ｋｇであることを考慮することによって本発明におけるクレアチニン産生速度を求める式が得られる。【００２２】（本発明におけるクレアチニン産生速度を求める式のクレアチニン分布容積の変化による補正）ここではクレアチニン分布容積の変化を無視しているので、ここで得られるｇ／Ｖは少なめに出る。そこで、もし以下の方法により、体重の変化に対してここで得られたｇ／Ｖを補正すればより正確なｇ／Ｖが得られる。前の週の３回目の透析−透析間に於けるクレアチニン出納は、クレアチニン分布容積の変化を無視すれば式（１３）で表わされ、クレアチニン分布容積の変化を考慮した場合式（１４）で表わされる。ｇ・Ｔｉ−Ｅi3＝Ｖ・Ｃｓ1 −Ｖ・Ｃｅ3 （１３）Ｇ・Ｔｉ−Ｅi3＝（Ｖ＋ΔＶ）・Ｃｓ1 −Ｖ・Ｃｅ3 （１４）【００２３】ここでＴｉは前の週の第３回目の透析−透析間の長さ（ｍｉｎ）、すなわち、前の週の３回目の透析終了時と今週の初回の透析の開始時との間の長さ、Ｅi3は前の週の第３回目の透析−透析間に於いて消化管で分解されたクレアチニンの量（ｍｇ）、Ｃe3は前の週の３回目の透析終了時のクレアチニン濃度（ｍｇ／ｍｌ）、Ｇはクレアチニン分布容積が変数であるクレアチニン動態モデルにおけるクレアチニン産生速度（ｍｇ／ｍｉｎ）、ｇはクレアチニン分布容積が定数であるクレアチニン動態モデルにおけるクレアチニン産生速度（ｍｇ／ｍｉｎ）、Ｖは分布容積（容積変化のあるモデルにおいては透析終了時の容積）（ｍｌ）、ΔＶは前の週の３回目の透析と今週の初回の透析との間のクレアチニン分布容積の増加量（ｍｌ）である。【００２４】式（１３）と式（１４）よりｇ／Ｖを補正するための次式（１５）が得られる。【００２５】【数８】【００２６】ここでＩＢＷは理想体重（ｋｇ）、ΔＢＷは週の初回の透析中の体重減少量（ｋｇ）である。【００２７】クレアチニン産生速度をクレアチニン分布容積の変化で補正する別の方法に、透析前クレアチニン濃度を予めクレアチニン分布容積の変化で補正しておく方法がある。透析前の体内のクレアチニン量が、透析−透析間に体重増加がない場合とこれがある場合とで等しいなら、以下の式が成り立つ。Ｃｓ×Ｖ＝Ｃｓ'(Ｖ×ΔＶ）ただし、Ｃｓは体重増加のない場合の透析前クレアチニン濃度、Ｃｓ′は体重増加のある場合の透析前クレアチニン濃度、Ｖはクレアチニン分布容積、ΔＶはクレアチニン分布容積の変化量（＝体重増加）を示す。【００２８】したがって、透析前クレアチニン濃度は次式（１６）を用いて補正することができ、このようにして補正された透析前クレアチニン濃度を用いて算出されたクレアチニン産生速度は、すでにクレアチニン分布容積の変化で補正されている。【００２９】【数９】【００３０】（透析後リバウンドクレアチニン濃度の推定）本発明に於いては、細胞膜のクレアチニン移動抵抗による透析終了時の細胞内外のクレアチニン濃度差の存在を無視している。もしより正確なクレアチニン産生速度を求める場合には、以下の方法で推定した透析後リバウンドクレアチニン濃度を透析後クレアチニン濃度の代わりに用いる。クレアチニン濃度の透析後リバウンドの大きさは透析中のクレアチニン除去速度に関係していると考えられる。透析後リバウンドクレアチニン濃度を推定するために、１８人の透析患者について、クレアチニン除去速度を反映するパラメータとクレアチニン濃度のリバウンドの大きさを反映する各種パラメータとの間の相関について調べた。【００３１】患者の平均体重は５３．１±２．５ｋｇで平均血液流量は２１１±８ｍｌ／ｍｉｎであった。患者は全て無尿であり、透析時間は１３人が４時間、５人が４．５時間であった。１５人の患者は内シャント、３人は外シャントであった。内シャント１５人のうち９人の患者では体外循環した血液はシャントでは無く、静脈に戻した。体外循環した血液を静脈に戻した患者と外シャントの患者では、透析終了時の血液採取は血液流量を下げずに行なった。残り６人の患者では透析終了時の血液採取の１分前に血液流量を５０ｍｌ／ｍｉｎに落とした。また、透析後リバウンドクレアチニン濃度を測定するために透析終了１時間後に血液採取を行なった。【００３２】本発明では、ａＣｒを実際に測定された透析後リバウンドクレアチニン濃度（ｍｇ／ｍｌ）、ａＣｓおよびａＣｅを夫々実際に測定された透析前、透析後クレアチニン濃度（ｍｇ／ｍｌ）とする時、ａＣｒ／ａＣｅ、（ａＣｓ−ａＣｒ）／（ａＣｓ−ａＣｅ）および（ａＣｒ−ａＣｅ）／（ａＣｓ−ａＣｅ）を透析後リバウンドの大きさを示すパラメータとして用い、Ｋ／Ｖをクレアチニン除去速度のパラメータとして用いた。Ｋ／Ｖは次式（１７）、（１８）により、ａＣｓ、ａＣｅおよび透析時間Ｔｄ（ｍｉｎ）を用いて計算した。（Ｋｔ／Ｖ）＝Ｉｎ（ａＣｓ／ａＣｅ） （１７）（Ｋ／Ｖ）＝（Ｋｔ／Ｖ）／Ｔｄ （１８）【００３３】相関係数は、夫々、Ｋ／ＶとａＣｒ／ａＣｅとの間が０．７７５、Ｋ／Ｖと（ａＣｓ−ａＣｒ）／（ａＣｓ−ａＣｅ）との間が０．２７４、Ｋ／Ｖと（ａＣｒ−ａＣｅ）／（ａＣｓ−ａＣｅ）との間が−０．２７４であった。従って、透析後リバウンドクレアチニン濃度を推定するために次式（１９）で示されるＫ／ＶとａＣｒ／ａＣｅとの間の回帰式を用いることができる。【００３４】【数１０】【００３５】上記相関に基づき、透析後リバウンドクレアチニン濃度ｅＣｒ（ｍｇ／ｍｌ）を推定するための次式（２０）が得られる。【００３６】【数１１】【００３７】透析後リバウンドクレアチニン濃度推定方法の妥当性を調べるために、別の患者１７人について実測した透析後リバウンドクレアチニン濃度と式（２０）で求めた濃度とを比較した。これらの患者の平均体重は５５．１±３．５ｋｇであり、平均血液流量は２１３±６ｍｌ／ｍｉｎであった。患者は全て無尿であり、透析時間は１４人が４時間、３人が４．５時間であった。全ての患者は内シャントであり、１７人中５人は、体外循環した血液をシャントではなく、静脈に戻した。全ての患者で血液採取はクレアチニン除去速度とクレアチニン濃度のリバウンドの大きさとの関係を調べるための試験と同様の方法で行なった。このようにして推定された透析後リバンドクレアチニン濃度と実測値との関係を図２に示した。図２に示す様に、この様にして推定された透析後リバウンドクレアチニン濃度は実測された濃度と実質的に等価であった。【００３８】【実施例】１４人の無尿の安定期の血液透析患者のクレアチニン産生速度について本発明の方法と従来の透析−透析間のクレアチニン動態モデルによる方法とで算出し、両者を比較した。その結果を図３に示す。ｘ軸は本発明を用いて算定した結果（クレアチニン分布容積の変化と透析後リバウンドで補正ずみ）であり、ｙ軸は透析終了１時間後に測定したクレアチニン濃度（すなわち透析後リバウンド濃度）と次回の透析前クレアチニン濃度から計算した、従来法による結果である。回帰直線に対する方程式を次式（２１）に示す。ｙ＝0.963x＋0.200 （２１）本発明による結果と従来法による結果がよく一致していることが判る。【００３９】【発明の効果】本発明により、透析センターに於いて通常行なわれている血液採取方法による分析結果と通常記録される透析記録のデータを用いるだけで患者のクレアチニン産生速度を求めることができる様になり、患者の筋肉量、蛋白栄養状態等に関する有用な指標が得られる様になった。【図面の簡単な説明】【図１】ｌｎ（Ｃｅ／Ｃｓ）とＫｔ／Ｖの関係を示すグラフ【図２】推定された透析後リバウンドクレアチニン濃度と実測値との関係を示すグラフ【図３】実施例のクレアチニン産生濃度を示すグラフ 式（１）を用いることを特徴とする血液透析データを用いたクレアチニン産生速度の算定方法。ｇ（２４ｈ）＝７０５６Ｃｓ／Ａ （１）ここでｇ（２４ｈ）はクレアチニン産生速度（ｇ／ｋｇ／ｄ）、Ｃｓは週の１回目あるいは２回目の透析前クレアチニン濃度（ｍｇ／ｄｌ）、Ａは週の１回目の透析については式（２）を、週の２回目の透析については式（３）を用いて求める数値を示す。式（２）及び式（３）において、Ｔｄは透析時間（ｈ）、Ｃｅは週の１回目あるいは２回目の透析後クレアチニン濃度（ｍｇ／ｄｌ）、Ｃｓは前記と同様に週の１回目あるいは２回目の透析前クレアチニン濃度（ｍｇ／ｄｌ）を示す。