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| タイトル： | 特許公報(B2)_ビタミンＢ１類を配合した液剤 |
| 出願番号： | 1997158712 |
| 年次： | 2009 |
| IPC分類： | A61K 31/51,A61K 9/08,A61K 47/02,A61K 47/12,A61K 47/20,A61P 3/02 |
特許情報キャッシュ
佐々木 雄一 狩野 明 中島 俊明 伊藤 裕二 JP 4228403 特許公報(B2) 20081212 1997158712 19970616 ビタミンＢ１類を配合した液剤 大正製薬株式会社 000002819 北川 富造 100074114 佐々木 雄一 狩野 明 中島 俊明 伊藤 裕二 JP 1996159918 19960620 20090225 A61K 31/51 20060101AFI20090205BHJP A61K 9/08 20060101ALI20090205BHJP A61K 47/02 20060101ALI20090205BHJP A61K 47/12 20060101ALI20090205BHJP A61K 47/20 20060101ALI20090205BHJP A61P 3/02 20060101ALI20090205BHJP JPA61K31/51A61K9/08A61K47/02A61K47/12A61K47/20A61P3/02 105 A61K 31/00-33/44 A61K 9/00- 9/72 A61K 47/00-47/48 A61P 3/02 JSTPlus(JDreamII) JMEDPlus(JDreamII) 特開平０８−１４３４５９（ＪＰ，Ａ） 特公昭４２−００１３９６（ＪＰ，Ｂ１） 特開昭５４−０７９２９１（ＪＰ，Ａ） 特開平０６−２０９９７９（ＪＰ，Ａ） 特開平０７−０９５８６７（ＪＰ，Ａ） 特開平０８−２８３１４８（ＪＰ，Ａ） 6 1998067659 19980310 11 20040603 當麻 博文 【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は、ビタミンＢ１類が安定化された液剤に関する。【０００２】【従来の技術】ビタミンＢ１類は、様々な薬効が知られており、医薬品、食品に広く配合されている。しかし、ビタミンＢ１類の液剤中での安定性は必ずしも満足できるものではない。そのため、ビタミンＢ１類を液剤に配合するには、必要配合量よりも過剰量のビタミンＢ１類を配合する必要がある。ここで、製品化後のビタミンＢ１類の残存率が数％でも向上すれば、液剤の品質保持の点で非常に有効である。しかし、現在までビタミンＢ１類の安定性向上のための有効かつ簡便な方法は知られていない。【０００３】【発明が解決しようとする課題】本発明は、液剤中でのビタミンＢ１類の安定性を向上させることを目的とする。【０００４】【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究した結果、ビタミンＢ１類を配合した液剤に塩化物イオンとなり得る化合物を同時に配合すると、ビタミンＢ１類の安定性が向上する事を見出した。また、さらにタウリン（アミノエチルスルホン酸）を配合すると、ビタミンＢ１類の安定性が一層向上することも同時に見出し本発明を完成した。【０００５】すなわち本発明は、ビタミンＢ１類および１〜３００ｍＭの塩化物イオンを配合したことを特徴とする液剤である。【０００６】【発明の実施の形態】本発明において、ビタミンＢ１類とはチアミン、チアミンのエステル、その他のチアミン誘導体などであり、それらの塩についても包含する。具体的にはチアミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、ベンホチアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、チアミンプロピルジスルフィド、チアミンヒドロキシエチルテトラヒドロフルフリルジスルフィド、チアミン−８−（メチル−６−アセチルジヒドロチオクテート）ジスルフィド、チアミンエチルジスルフィドなどがあげられる。本発明では特にチアミンおよびフルスルチアミンの安定性向上に有効である。ビタミンＢ１類の配合量は、液剤全体の０．０００２〜０．０３Ｗ／Ｖ％が好ましい。【０００７】塩化物イオンの配合量は、塩化物イオンの濃度で１〜３００ｍＭであるが、好ましくは１０〜３００ｍＭであり、さらに好ましくは１０〜１００ｍＭである。【０００８】塩化物イオンの好ましい配合量は、ビタミンＢ１類０．００１Ｗ／Ｖ％に対して塩化物イオンが１．６〜５０ｍＭとなる量であるが、さらに好ましくは４〜４０ｍＭとなる量である。また、ビタミンＢ１類の安定性をさらに向上させるために配合するタウリンの配合量は０．０２〜４．０Ｗ／Ｖ％が好ましい。【０００９】本発明の液剤は、ｐＨ２．０〜６．０、好ましくは２．６〜４．７の範囲が、ビタミンＢ１類の安定性の点でさらに好ましい。【００１０】本発明の液剤は有機酸を同時に配合すると風味の点で好ましい。そのときの有機酸としてはクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、酢酸、マレイン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、グルタミン酸、フマル酸などをあげることができる。【００１１】また、服用感の改善のために甘味剤を加えることもできる。甘味剤としては、砂糖、果糖、ブドウ糖、麦芽糖、異性化糖、トレハロース、パラチノース、マルチトール、ソルビトール、パラチニット、エリスリトール、キシリトール、ステビア、モネリン、ソーマチンなどがあげられる。【００１２】本発明の液剤には、上記成分の他、通常液剤に用いることの可能な成分、例えば各種ビタミン（ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＰなど）、アミノ酸（Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アルギニン、トリプトファン、リジンなど）、生薬（ムイラプアマ、ニンジン、ジオウなど）、カフェイン、ローヤルゼリー、多価アルコール（プロピレングリコールなど）、香料、保存剤などを配合することができ、液剤製造の常法により製造することができる。また、内服、注射、外用などどのような投与形態にも使用可能である。【００１３】【発明の効果】本発明により、液剤中でのビタミンＢ１類の安定性を向上させることが可能となった。【００１４】【実施例】以下、実施例および試験例をあげて本発明をさらに詳細に説明する。なお、試験例でのビタミンＢ１残存率はＨＰＬＣを用いた常法により測定した。【００１５】実施例１ビタミンＢ１硝酸塩 ３mgビタミンＢ２ ３mgビタミンＢ６ ３mgニコチン酸アミド １０mgタウリン ７５０mgグルコン酸カルシウム ４５０mgアスパラギン酸マグネシウム １００mg塩化カリウム ２０mg砂糖 ８０００mg安息香酸ナトリウム ３２mg香料 微量精製水 全５０ml上記各成分を混合溶解し、クエン酸でｐＨ２．８に調節して、内服液剤を得た。【００１６】実施例２ビタミンＢ１硝酸塩 ３mgビタミンＢ２ ３mgビタミンＢ６ ３mgニコチン酸アミド １０mgタウリン ７５０mgグルコン酸カルシウム ４５０mgアスパラギン酸マグネシウム １００mg塩化マグネシウム ６０mg砂糖 ８０００mg安息香酸ナトリウム ３２mg香料 微量精製水 全５０ml上記各成分を混合溶解し、クエン酸でｐＨ２．８に調節して内服液剤を得た。【００１７】実施例３ビタミンＢ１硝酸塩 ３mgビタミンＢ２ ３mgビタミンＢ６ ３mgニコチン酸アミド １０mgタウリン ７５０mgグルコン酸カルシウム ４５０mgアスパラギン酸マグネシウム １００mg塩化カルシウム １５０mg砂糖 ８０００mg安息香酸ナトリウム ３２mg香料 微量精製水 全５０ml上記各成分を混合溶解し、クエン酸でｐＨ２．８に調節して内服液剤を得た。【００１８】実施例４ビタミンＢ１硝酸塩 ３mgビタミンＢ２ ３mgビタミンＢ６ ３mgニコチン酸アミド １０mgタウリン ７５０mg塩化カルシウム １５０mgアスパラギン酸マグネシウム １００mg砂糖 ８０００mg安息香酸ナトリウム ３２mg香料 微量精製水 全５０ml上記各成分を混合溶解し、クエン酸でｐＨ２．８に調節して内服液剤を得た。【００１９】実施例５ビタミンＢ１硝酸塩 ３mgビタミンＢ２ ３mgビタミンＢ６ ３mgニコチン酸アミド １０mgタウリン ７５０mgグルコン酸カルシウム ２２５mgアスパラギン酸マグネシウム １００mg塩化カルシウム ３７mg砂糖 ８０００mg安息香酸ナトリウム ３２mg香料 微量精製水 全５０ml上記各成分を混合溶解し、クエン酸でｐＨ２．８に調節して内服液剤を得た。【００２０】実施例６ビタミンＢ１硝酸塩 ３mgビタミンＢ２ ３mgビタミンＢ６ ３mgニコチン酸アミド １０mgタウリン ７５０mgグルコン酸カルシウム １１３mgアスパラギン酸マグネシウム １００mg塩化カルシウム ３７mg砂糖 ８０００mg安息香酸ナトリウム ３２mg香料 微量精製水 全５０ml上記各成分を混合溶解し、クエン酸でｐＨ２．８に調節して内服液剤を得た。【００２１】実施例７ビタミンＢ１硝酸塩 ３mgビタミンＢ２ ３mgビタミンＢ６ ３mgニコチン酸アミド １０mgタウリン ７５０mgグルコン酸カルシウム １１３mgアスパラギン酸マグネシウム １００mg塩化カルシウム ３７mg異性化糖 １１０００mg安息香酸ナトリウム ３２mg香料 微量精製水 全５０ml上記各成分を混合溶解し、クエン酸でｐＨ２．８に調節して内服液剤を得た。【００２２】実施例８ビタミンＢ１硝酸塩 ３mgビタミンＢ２ ３mgビタミンＢ６ ３mgニコチン酸アミド １０mgタウリン ７５０mgグルコン酸カルシウム １１３mgアスパラギン酸マグネシウム １００mg塩化カルシウム ３７mg異性化糖 １１０００mg安息香酸ナトリウム ３２mg香料 微量精製水 全５０ml上記各成分を混合溶解し、クエン酸でｐＨ３．０に調節して内服液剤を得た。【００２３】実施例９ビタミンＢ１硝酸塩 ３mgビタミンＢ２ ３mgビタミンＢ６ ３mgニコチン酸アミド １０mgタウリン ７５０mgグルコン酸カルシウム ２２５mgアスパラギン酸マグネシウム １００mg塩化カルシウム ３７mg異性化糖 適量安息香酸ナトリウム ３２mg香料 微量精製水 全５０ml上記各成分を混合溶解し、クエン酸でｐＨ３．５に調節して内服液剤を得た。【００２４】実施例１０ビタミンＢ１硝酸塩 ３mg塩化カルシウム（２水和物） ７７mgクエン酸ナトリウム ８８．２mg精製水 全５０ml上記各成分を混合溶解し、クエン酸でｐＨ２．８に調節して液剤を得た。【００２５】実施例１１ビタミンＢ１硝酸塩 ３mg塩化カルシウム（２水和物） ３１６mgクエン酸ナトリウム ８８．２mg精製水 全５０ml上記各成分を混合溶解し、クエン酸でｐＨ２．８に調節して液剤を得た。【００２６】実施例１２ビタミンＢ１硝酸塩 ３mg塩化カルシウム（２水和物） ３１６mgタウリン ７５０mgクエン酸ナトリウム ８８．２mg精製水 全５０ml上記各成分を混合溶解し、クエン酸でｐＨ２．８に調節して液剤を得た。【００２７】実施例１３塩酸フルスルチアミン ４mg塩化ナトリウム １４７mgクエン酸 ５００mg精製水 全５０ml上記各成分を混合溶解し、ｐＨ２．８の液剤を得た。【００２８】実施例１４塩酸フルスルチアミン ４mg塩化ナトリウム ２９４mgクエン酸 ５００mg精製水 全５０ml上記各成分を混合溶解し、ｐＨ２．８の液剤を得た。【００２９】比較例１ビタミンＢ１硝酸塩 ３mgビタミンＢ２ ３mgビタミンＢ６ ３mgニコチン酸アミド １０mgタウリン ７５０mgグルコン酸カルシウム ４５０mgアスパラギン酸マグネシウム １００mg砂糖 ８０００mg安息香酸ナトリウム ３２mg香料 微量精製水 全５０ml上記各成分を混合溶解し、クエン酸でｐＨ２．８に調節して、対照用液剤を得た。【００３０】比較例２ビタミンＢ１硝酸塩 ３mgビタミンＢ２ ３mgビタミンＢ６ ３mgニコチン酸アミド １０mgタウリン ７５０mgグルコン酸カルシウム ４５０mgアスパラギン酸マグネシウム １００mg砂糖 ８０００mg安息香酸ナトリウム ３２mg香料 微量精製水 全５０ml上記各成分を混合溶解し、クエン酸でｐＨ３．０に調節して、対照用液剤を得た。【００３１】比較例３ビタミンＢ１硝酸塩 ３mgビタミンＢ２ ３mgビタミンＢ６ ３mgニコチン酸アミド １０mgタウリン ７５０mgグルコン酸カルシウム ４５０mgアスパラギン酸マグネシウム １００mg砂糖 ８０００mg安息香酸ナトリウム ３２mg香料 微量精製水 全５０ml上記各成分を混合溶解し、クエン酸でｐＨ３．５に調節して、対照用液剤を得た。【００３２】比較例４ビタミンＢ１硝酸塩 ３mgクエン酸ナトリウム ８８．２mg精製水 全５０ml上記各成分を混合溶解し、クエン酸でｐＨ２．８に調節して、対照用液剤を得た。【００３３】比較例５塩酸フルスルチアミン ４mgクエン酸 ５００mg精製水 全５０mg上記各成分を混合溶解しｐＨ２．８の対照用液剤を得た。【００３４】試験例１上記実施例１〜３で得られた内服液剤および比較例１で得られた液剤を、６５℃に保存してビタミンＢ１類の安定性について比較した。残存率（％）の結果を表１に示した。【００３５】【表１】【００３６】試験例２上記実施例４〜７で得られた内服液剤および比較例１で得られた液剤を、６５℃に保存してビタミンＢ１類の安定性について比較した。残存率（％）の結果を表２に示した。【００３７】【表２】【００３８】試験例３上記実施例４で得られた内服液剤および比較例１で得られた液剤を、４０℃に保存してビタミンＢ１類の安定性について比較した。残存率（％）の結果を表３に示した。【００３９】【表３】【００４０】試験例４上記実施例８で得られた内服液剤および比較例２で得られた液剤を、４０℃に保存してビタミンＢ１類の安定性について比較した。残存率（％）の結果を表４に示した。【００４１】【表４】【００４２】試験例５上記実施例９で得られた内服液剤および比較例３で得られた液剤を、４０℃に保存してビタミンＢ１類の安定性について比較した。残存率（％）の結果を表５に示した。【００４３】【表５】【００４４】試験例６上記実施例１０〜１２で得られた液剤および比較例４で得られた液剤を、６５℃に保存してビタミンＢ１の安定性について比較した。残存率（％）の結果を表６に示した。【００４５】【表６】【００４６】試験例７上記実施例１３および１４で得られた液剤ならびに比較例５で得られた液剤を、６５℃に保存してビタミンＢ１の安定性について比較した。残存率（％）の結果を表７に示した。【００４７】【表７】 チアミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、ベンホチアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、チアミンプロピルジスルフィド、チアミンヒドロキシエチルテトラヒドロフルフリルジスルフィド、チアミン−８−（メチル−６−アセチルジヒドロチオクテート）ジスルフィドおよびチアミンエチルジスルフィドからなる群から選ばれる１種または２種以上であるビタミンＢ１類、タウリンおよび塩化物イオンを含有し、塩化物イオン濃度が１〜３００ｍＭであり、該ビタミンＢ１類０．００１Ｗ／Ｖ％に対する塩化物イオン濃度が１．６〜５０ｍＭであり、ｐＨが２．０〜６．０の範囲であることを特徴とする液剤。 チアミンおよびフルスルチアミンの少なくとも１種であるビタミンＢ１類、タウリンおよび塩化物イオンを含有し、塩化物イオン濃度が１〜３００ｍＭであり、該ビタミンＢ１類０．００１Ｗ／Ｖ％に対する塩化物イオン濃度が１．６〜５０ｍＭであり、ｐＨが２．０〜６．０の範囲であることを特徴とする液剤。 塩化物イオンとなり得る化合物が、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウムおよび塩化マグネシウムからなる群より選ばれる１種または２種以上である請求項１または２に記載の液剤。 さらにクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、酢酸、マレイン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸およびフマル酸からなる群より選ばれる１種または２種以上を配合した請求項１〜３のいずれかに記載の液剤。 チアミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、ベンホチアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、チアミンプロピルジスルフィド、チアミンヒドロキシエチルテトラヒドロフルフリルジスルフィド、チアミン−８−（メチル−６−アセチルジヒドロチオクテート）ジスルフィドおよびチアミンエチルジスルフィドからなる群から選ばれる１種または２種以上であるビタミンＢ１類、タウリンおよび塩化物イオンを含有し、塩化物イオン濃度が１〜３００ｍＭであり、該ビタミンＢ１類０．００１Ｗ／Ｖ％に対する塩化物イオン濃度が１．６〜５０ｍＭであり、ｐＨが２．０〜６．０の範囲であることを特徴とする液剤中の該ビタミンＢ１類の安定化方法。 チアミンおよびフルスルチアミンの少なくとも１種であるビタミンＢ１類、タウリンおよび塩化物イオンを含有し、塩化物イオン濃度が１〜３００ｍＭであり、該ビタミンＢ１類０．００１Ｗ／Ｖ％に対する塩化物イオン濃度が１．６〜５０ｍＭであり、ｐＨが２．０〜６．０の範囲であることを特徴とする液剤中の該ビタミンＢ１類の安定化方法。