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| タイトル： | 特許公報(B2)_口腔用組成物 |
| 出願番号： | 1997069165 |
| 年次： | 2004 |
| IPC分類： | 7,A61K7/16 |
特許情報キャッシュ
太田 陽一 堤 ゆか里 JP 3545162 特許公報(B2) 20040416 1997069165 19970305 口腔用組成物 株式会社資生堂 000001959 岩橋 祐司 100092901 太田 陽一 堤 ゆか里 20040721 7 A61K7/16 JP A61K7/16 7 A61K 7/00-7/50 A61K 9/00-9/72 A61K 47/00-47/48 特開平０４−０１３６１６（ＪＰ，Ａ） 特開昭５５−０５９１０９（ＪＰ，Ａ） 特開平０７−０８９８４７（ＪＰ，Ａ） 特開平０７−０６９８５１（ＪＰ，Ａ） 特開平０６−３２１７４４（ＪＰ，Ａ） 特開平０４−１３９１１８（ＪＰ，Ａ） 特開平０４−０３６２２８（ＪＰ，Ａ） 特開昭６１−２２５１１５（ＪＰ，Ａ） 特開昭６０−２２６８０６（ＪＰ，Ａ） 特表昭５９−５００７６４（ＪＰ，Ａ） 5 1998245329 19980914 14 20020326 森井 裕美 【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は、口腔用組成物、特にその口腔内滞留性の改善に関するものである。【０００２】【従来の技術】一般に軟膏などの基剤は適用部位に対する付着性が良好でなければならないが、とくに口腔用軟膏のような基剤においては、口腔粘膜が常に濡れた状態にあるため、口腔粘膜に良好に付着しかつ唾液等によって容易に分散されることなく塗布後長時間にわたって患部に留まり、薬効を持続させることができる組成物でなければならない。【０００３】このため従来、口腔内粘膜に塗布する軟膏基剤としては、容易に溶解分散されないように疎水性軟膏基剤をベースとして、さらに良好な粘膜付着性および親和性などを付与するために、水溶性高分子を配合したものが広く使用されている。そして配合される水溶性高分子としては、ポリアクリル酸（塩）、カルボキシメチルセルロース（塩）、アルギン酸（塩）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、カラヤゴム、トラガントゴム、キサンタンゴム、ローカストビーンガム、グアーガム、カラギーナン、ガラクトマンナン、ゼラチン、寒天、プルラン、ペクチン、デンプン、メタアクリル酸系共重合体、セルロース誘導体などが知られている。これらの適量配合された水溶性高分子は水分を吸収して粘着性を帯び、該口腔用軟膏基剤を局所に強力に付着させる役目を果たすと同時に、局部への刺激および違和感を軽減させる役目をもっている。例えばこの水溶性高分子としてポリアクリル酸ナトリウムを配合した例として、特開昭５１−３８４１２号公報、特開昭５３−８６０１１号公報記載の組成物があげられる。そしてこれら口腔用組成物は、局所において該組成物が徐々に溶解するにつれて、配合されている薬物が徐々に患部に供給され、治療が行われることを目標としてきた。【０００４】【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記従来の水溶性高分子を疎水性軟膏基剤に分散させたタイプの口腔用組成物は、湿潤性粘膜表面で水溶性高分子が吸水増粘して粘着性が経時的に高まるが、反面、比較的短時間でペーストの崩壊が始まり、局所での滞留性が充分ではないため、患部粘膜の保護および患部への薬剤の持続的供給という点で必ずしも満足のいくものではなかった。本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は、患部への付着性、特に組成物の局所での滞留性が高く、長期にわたって優れた治療効果が得られる新規な口腔用組成物を提供することにある。【０００５】【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、従来口腔用組成物に用いられる疎水性軟膏基剤、水溶性高分子および薬剤の他に、さらに軽質無水ケイ酸を含有する口腔用組成物が口腔粘膜への付着性に優れるだけではなく、局所での滞留性を著しく増大することを見出した。さらに、本発明口腔用組成物は使用時の違和感が少なく、刺激性がないことも見出された。すなわち、本発明にかかる口腔用軟膏組成物は、疎水性軟膏基剤、水溶性高分子、薬物および平均粒子径が０．１μm以下の軽質無水ケイ酸を含有することを特徴とする。【０００６】また、本発明にかかる組成物において、水溶性高分子としてカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有することが好適である。また、本発明にかかる上記カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む組成物において、水溶性高分子としてさらに、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、ヒアルロン酸ナトリウムから選ばれる１種又は２種以上を含有する組成物も好適である。【０００７】また、本発明にかかる組成物において、軽質無水ケイ酸の平均粒子径が０．１μｍ以下であることが好適である。また、本発明にかかる組成物において、軽質無水ケイ酸の配合量が１〜１０重量％であることが好適である。また、本発明にかかる組成物において、軽質無水ケイ酸と水溶性高分子の配合量比が２：１〜１：３０であることが好適である。【０００８】【発明の実施の形態】以下に、本発明を詳細に説明する。本発明で用いられる疎水性軟膏基剤とは、ワセリン、固形パラフィン、流動パラフィン、マイクロクリスタリンワックス等のゲル化炭化水素が挙げられる。好ましくは、硬度の温度依存性の少ないポリエチレン樹脂を４％分散させた流動パラフィン［商品名プラスチベース，ブリストルマイヤーズ・スクイブ（株）社製など］が良い。【０００９】本発明で用いられる疎水性軟膏基剤の配合量は４０〜９０重量％が好適であり、好ましくは５０〜８５重量％、特に好ましくは６０〜８０重量％である。疎水性軟膏基剤の配合量が少ないと、製剤としての局所滞留性が低下するので好ましくない。【００１０】本発明で使用される水溶性高分子とは、従来口腔用組成物に用いられてきたものであり、特に限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロースナトリウムが好適である。また、カルボキシメチルセルロースナトリウムに加えて、さらに、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、ヒアルロン酸ナトリウムから選ばれる一種または二種以上を含んでいる組成物も好適である。【００１１】本発明で用いられる水溶性高分子の配合量は、５〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％、特に好ましくは２０〜３０重量％である。水溶性高分子の配合量が少ないと、患部への充分な粘着性が得られないことがある。また水溶性高分子の配合量が多すぎると粘膜からの吸水性が大きくなりすぎて患部に痛みを与えるとともに、口腔用組成物が溶解分散されやすくなり局所滞留性が悪くなることがあり、好ましくない。【００１２】本発明の口腔用組成物で用いられる水溶性高分子と疎水性軟膏基剤の配合量比は、３：２〜１：２５であり、好ましくは１：１〜１：１５、より好ましくは１：２〜１：１０である。本発明で用いられる軽質無水ケイ酸は、ＳｉＯ２で表される極めて微細な粉末状の無水シリカであり、内部表面積を有する必要はとくにない。【００１３】本発明で用いられる軽質無水ケイ酸の平均粒子径は、０．１μｍ以下であり、より好ましくは７〜４０ｎｍ［例：商品名アエロジル，日本アエロジル（株）製など］である。粒子径が大きくなるにつれて、該口腔用組成物の局所での滞留性が劣ってくるので、粒子径はできるだけ小さい方がよい。【００１４】本発明の口腔用組成物で用いられる軽質無水ケイ酸の配合量は１〜１０重量％が好適であり、好ましくは２〜８重量％、特に好ましくは３〜６重量％である。軽質無水ケイ酸の配合量が少ないと、口腔内粘膜に対する局所での充分な滞留性が得られず、また軽質無水ケイ酸の配合量が多すぎると、製剤が硬くなりすぎて使用時に違和感ないし刺激を伴うので好ましくない。【００１５】本発明の口腔用組成物で用いられる軽質無水ケイ酸と水溶性高分子の配合量比は、２：１〜１：３０が好適であり、好ましくは１：１〜１：２０、より好ましくは１：２〜１：１０である。これらの比の範囲をはずれると、該組成物の優れた滞留性、使用性、粘着性が得られないことがあるため好ましくない。【００１６】本発明の口腔用組成物に用いられる薬物としては、口腔内に使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸デキサメタゾン等のステロイド性抗炎症薬、塩酸リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プロカイン等の局所麻酔薬、塩酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、塩化ベルザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の殺菌剤等が挙げられる。【００１７】本発明で用いられる薬物の配合量は、０．０５〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％、特に好ましくは０．５〜３重量％である。薬物の配合量が少ないと、患部に対する充分な薬理作用が得られず、また薬物の配合量が多すぎると、相対的に他の成分が減少し、所期の効果が得られなくなる可能性がある。また、薬剤によっては、副作用が現れるようになるため好ましくない。【００１８】本発明の口腔用組成物には、上記主要薬物等の安定化のために、有機酸等の酸性物質をｐＨ調整剤として、系に添加することもできる。ここで用いられる酸性物質としては、例えば、クエン酸、アジピン酸、酒石酸、マレイン酸、イソクエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、グルタル酸、グルタコン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ピメリン酸、シュウ酸、グリコール酸、グリセリン酸、ピルビン酸、アクリル酸、メタクリル酸、スベリン酸、アゼライン酸、メバロン酸、エチレンジアミン四酢酸、フタル酸、テレフタル酸、オキシ酢酸、フェニルコハク酸、エチルマロン酸、ピバリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、バルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、Ｎ−パルミトイル−Ｌ−グルタミン酸、アスコルビン酸、ピロリドンカルボン酸、スルファミン酸、グルコノデルタラクトン、リン酸、リン酸一カリウム、リン酸一ナトリウム、炭酸、ホウ酸等が挙げられ、必要に応じて一種又は二種以上を併用することができる。【００１９】また、本発明の口腔用組成物には、この他必要に応じ上記主要薬物およびｐＨ調整剤以外の薬物（例えば、ビタミン剤、鎮痒剤）、賦形剤（吸収促進剤、清涼剤、抗酸化剤、ゲル化剤、キレート剤、油分、界面活性剤、香料、色剤）などを本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。【００２０】【実施例】次に本発明の口腔用組成物の実施例、比較例および試験例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは何等本発明を限定するものではない。なお、以下の例において「％」は特にことわらない限り「重量％」を示し、組成の表中の数値も重量％を示す。【００２１】そして、それぞれの組成物の製法については特に限定するものではないが、例えば配合成分の疎水性軟膏基剤成分に他の各成分を順に混和練合して目的とする組成物を得た。まず、本発明者等は、軽質無水ケイ酸を配合した口腔用組成物を検討する過程で、下記のような試験を行った。【００２２】本発明と従来技術との比較〔実施例１および比較例〕表１に示す組成の製剤を調製し、実施例１および比較例とした。【００２３】【表１】【００２４】つぎに、本発明の口腔用組成物の粘膜付着性を調べるため、実施例１および比較例の製剤の粘膜付着力試験を行った。〔粘膜付着力試験の方法〕試験方法は、生理食塩液に湿潤させ余分な水分を濾紙で除いた凍結乾燥豚皮［アロアスクＤ：大鵬薬品工業社製］を装着したアクリル円柱（直径３ｃｍの上部円柱、直径４ｃｍの下部円柱、それぞれのアクリル円柱の表面には厚さ５ｍｍのシリコンスポンジシートを装着した）の下部のみに生理食塩液１００μｌを滴下し、口腔内を想定した。このアクリル円柱の上部に試料約０．１ｇを計り取り、下部にに生理食塩液を１００μｌ滴下して直ちに上下部のアクリル円柱を３００ｇの荷重をかけて、５分間放置した。この後、一定の速度（２０ｍｍ／ｍｉｎ）で上下のアクリル円柱を引き離し、この時の応力対時間曲線のピークから極大引っ張り応力を求め、これを粘膜付着力とみなした。これにより、製剤の粘膜付着性を評価した。【００２５】試験結果を図１に示した。この結果からわかるように本発明の口腔用組成物（実施例１）は、従来の粘着性に優れた疎水性軟膏基剤に水溶性高分子を配合したタイプの製剤（比較例）と比較しても、さらに優れた粘膜付着性が認められた。【００２６】次に本発明の口腔用組成物の局所滞留性を調べるため、実施例１および比較例の製剤の滞留性の評価を行った。＜滞留性試験の方法＞試験方法は、ポリプロピレン製円盤上に凍結乾燥豚皮（アロアスクＤ）を表皮側を上にして装着し、回転軸の中心から一定距離のところ（２ｃｍ）に試料約１００ｍｇを１５ｍｍφの円形内に均一に塗布し、３７℃の生理食塩液１０００ｍｌ中、１００ｒｐｍで回転させ、経時で（３０分から１２時間まで測定）試料が円形の枠内から消失しているかどうかを判定した。これにより、口腔用組成物の局所滞留性を評価し、表２に示した。滞留性の評価基準はつぎの通りである。〔滞留性の評価基準〕○ 試料が円形内に留まった△ 試料が円形内に一部留まった× 試料が円形内から完全に消失した【００２７】【表２】【００２８】表２の結果からわかるように、本発明の口腔用組成物（実施例１）は、従来の疎水性軟膏基剤に水溶性高分子を配合したタイプの製剤（比較例）に比較してきわだって優れた局所滞留性が認められた。【００２９】軽質無水ケイ酸の配合〔試験例１〜６〕実施例１を試験例１、実施例１で用いた軽質無水ケイ酸の代わりに他の粉体を配合した製剤をそれぞれ試験例２〜６として、その粘膜付着力試験および滞留性試験を行った。なお、粘膜付着力試験および滞留性試験の方法は、実施例１および比較例に準じて行った。結果を表３に示す。【００３０】つぎに、粘膜付着力および滞留性の評価基準を示す。〔粘膜付着力の評価基準〕◎粘膜付着力が６００ｇ以上である。○粘膜付着力が４５０ｇ〜６００ｇである。△粘膜付着力が３００ｇ〜４５０ｇである。×粘膜付着力が３００ｇ以下である。〔滞留性の評価基準〕◎ １２時間以上、試料が円形内に留まった○ ６時間〜１２時間で、試料が円形内に一部残して消失した△ １時間〜６時間で、試料が円形内から完全に消失した× １時間以内に、試料が円形内から完全に消失した【００３１】【表３】【００３２】表３の結果から、軽質無水ケイ酸を配合した製剤（試験例１）は、粘膜付着性、滞留性ともに良好であることがわかる。これに対して、軽質無水ケイ酸以外の粉体を用いた製剤（試験例２〜６）では、滞留性は得られるが粘膜付着性が著しく阻害されることがわかる。【００３３】軽質無水ケイ酸の平均粒子径〔試験例７〜１０〕実施例１の軽質無水ケイ酸の平均粒子径を０．００７〜１０μｍに変えて配合したものを試験例７〜１０とし、その滞留性の評価を表４に示した。なお、滞留性試験の方法は、実施例１および比較例に、また、その滞留性の評価基準については試験例１〜６に準じて行った。【００３４】【表４】【００３５】表４の結果から、平均粒子径が０．１μｍ以下の軽質無水ケイ酸を配合した製剤（試験例７、８）は、滞留性に優れていることがわかる。これに対して、平均粒子径が０．１μｍを超える軽質無水ケイ酸を配合した製剤（試験例９、１０）は滞留性が著しく低下することがわかる。【００３６】軽質無水ケイ酸の配合量〔試験例１１〜１６〕実施例１の軽質無水ケイ酸の配合量を０〜１５％としたものをそれぞれ試験例１１〜１６として、その滞留性と使用性の評価を表５に示した。なお、滞留性の試験の方法は、実施例１および比較例に、また、その滞留性の評価基準は試験例１〜６に準じて行った。【００３７】＜使用性試験の方法＞また、試験例の各製剤についての使用性を調べる方法はつぎのように行った。健常な正常成人男女８名の被験者を一群とし、うがいにより口腔内を洗浄後、先に調製した試験例１１〜１６の製剤を被験者の口腔内頬部に塗布した。試験中は、被験者に飲食を禁止し、３０分間後、被験者に使用性の評価を４段階で行ってもらった。以下に、使用性の評価基準を示す。〔使用性の評価基準〕◎ 製剤に対して全く違和感がない○ 製剤に対してわずかに違和感がある△ 製剤に対して違和感がある× 製剤に対して著しい違和感がある【００３８】【表５】【００３９】表５の結果から、軽質無水ケイ酸の配合量が１〜１０重量％である製剤（試験例１３〜１５）は使用性、滞留性ともに良好であることがわかる。これに対して、軽質無水ケイ酸の配合量が１％より少ない製剤（試験例１１、１２）では滞留性が悪くなり、１０％を超える製剤（試験例１６）は使用性が著しく悪くなることがわかる。【００４０】軽質無水ケイ酸と水溶性高分子の配合量比〔試験例１７〜２２〕実施例１の軽質無水ケイ酸（ＬＡＳＡ）と水溶性高分子（ＷＢＰ）の配合量比を約３：１〜１：３７としたものをそれぞれ試験例１７〜２２として、その滞留性および使用性の評価を表６に示した。なお、滞留性試験の方法は、実施例１および比較例に、その評価基準は試験例１〜６に準じて行った。また、使用性の試験方法およびその評価基準は、試験例１１〜１６に準じて行った。【００４１】【表６】【００４２】表６の結果から、軽質無水ケイ酸と水溶性高分子の配合量比が２：１〜１：３０の製剤（試験例１８〜２１）が滞留性、使用性の両方からみて好適であることがわかる。これに対して、軽質無水ケイ酸と水溶性高分子の配合量比が２：１より軽質無水ケイ酸の配合が多いと使用性が著しく低下し、約１：３０より軽質無水ケイ酸の配合が少ないと、充分な滞留性が得られないことがわかる。【００４３】つぎに本発明の口腔用組成物をより具体的にするため、さらに実施例を示す。もちろん、これらは何等本発明を限定するものではない。そして、これらの製法については、実施例１に準ずる。【００４４】【００４５】【００４６】【００４７】【００４８】【発明の効果】本発明の口腔用組成物は、従来の製剤よりも口腔粘膜への粘膜付着性に優れ、特に局所滞留性については著しく高い。このことから、口腔内での薬理作用の持続性が充分得られ、口腔内疾患に対して優れた治療効果が期待できる。【図面の簡単な説明】【図１】実施例１と比較例で得られた口腔用組成物の粘膜付着力を示したものである。 疎水性軟膏基剤、水溶性高分子、薬物および平均粒子径が０．１μm以下の軽質無水ケイ酸を含有することを特徴とする口腔用軟膏組成物。 請求項１記載の組成物において、水溶性高分子としてカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有することを特徴とする口腔用軟膏組成物。 請求項２記載の組成物において、さらに水溶性高分子としてアルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、ヒアルロン酸ナトリウムから選ばれる１種又は２種以上を含有することを特徴とする口腔用軟膏組成物。 請求項１〜３のいずれかに記載の組成物において、軽質無水ケイ酸の配合量が１〜１０重量％であることを特徴とする口腔用軟膏組成物。 請求項１〜４のいずれかに記載の組成物において、軽質無水ケイ酸と水溶性高分子の配合量比が２：１〜１：３０であることを特徴とする口腔用軟膏組成物。