生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_新規な経口用の医薬使用形態 |
| 出願番号： | 1996524190 |
| 年次： | 2005 |
| IPC分類： | 7,A61K45/00,A61K9/26,A61K31/4164,A61K31/4545,A61K31/7048,A61P1/04 |
特許情報キャッシュ
デピユイ，エレン ロジンスキー，アダーム JP 3699122 特許公報(B2) 20050715 1996524190 19960202 新規な経口用の医薬使用形態 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 高木 千嘉 佐藤 辰男 西村 公佑 デピユイ，エレン ロジンスキー，アダーム SE 9500422-2 19950206 20050928 7 A61K45/00 A61K9/26 A61K31/4164 A61K31/4545 A61K31/7048 A61P1/04 JP A61K45/00 A61K9/26 A61K31/4164 A61K31/4545 A61K31/7048 A61P1/04 7 A61K 45/00 A61K 9/26 A61K 31/4164 A61K 31/4545 A61K 31/7048 A61P 1/04 CA(STN) 特開昭５８−１０９４１４（ＪＰ，Ａ） 特開平０５−２９４８３１（ＪＰ，Ａ） 特開平０７−１２６１８９（ＪＰ，Ａ） 児玉札二ら，日本臨床，１９９３年，Vol.51, No,12, p.3272-3277 24 SE1996000125 19960202 WO1996024375 19960815 1997511767 19971125 29 20010312 八原 由美子 発明の分野本発明は、特にHelicobacter感染に関連した疾患の治療に使用するための新規な経口用の医薬製剤に関するものである。本発明の製剤は、固定された（fixed）単位使用形態、特に打錠した使用形態の１種または２種以上の抗菌化合物と組み合わされた酸感受性のプロトンポンプ阻害剤を含有する。さらに、本発明は、このような製剤を製造する方法および医薬、特にHelicobacter pylori感染の治療におけるこのような製剤の使用に関するものである。発明の背景1983年Warren（Warren JR Lancet 1983;1.1273）により提案された胃腸疾患とHelicobacter pyloriによる感染との間の関係は、現在よく確立されている。H．pylori感染の治療に対して多数の種々な療法が提案されている。これらの療法の大部分は、抗菌化合物の種々な組み合わせからなる。これらの療法の若干は、またビスマス化合物を使用することからなる。例えば、WO 89／03219(Borody)参照。他の組み合わせ療法は、プロトンポンプ阻害剤および１種または２種以上の抗菌化合物、例えばH．pylori感染の治療に対して英国およびスウェーデンにおいて当局によって許可されているオメプラゾールおよびアモキシシリンの組み合わせ療法からなる。異なる３種の化合物、例えばオメプラゾール、クラリスロマイシンおよびアモキシシリンまたは他の抗菌物質を使用した療法が、最近、1994年10月の10thWorld Congresses of Gastroenterologyにおいて報告されている。この分野における若干の公開された特許出願がある。例えばAstra AktiebolagのWO 93／00327は、胃内pHを増加する胃酸分泌に対して阻害作用を有する物質および酸分解性抗菌化合物の組み合わせを開示している。提案された組み合わせは、特にH．pylori感染の治療に適している。Smithkline & French LaboratoriesのWO 92／03135は、ベンズイミダゾールおよび抗-Helicobacter剤の組み合わせ、例えばアモキシシリンおよび（または）メトロニダゾールと組み合わされたパントプラゾールを開示している。これらの提案された組み合わせ療法においては、それぞれの単一の活性物質は、それぞれが１種の単一の活性物質のみを含有する異なった使用形態で、分離して投与される。医薬治療、特にH．pylori感染の治療において良好な結果を与えるのに、患者の服薬遵守が主なファクターであるということは、よく知られている。患者に対して、２種、３種またはそれ以上の異なった錠剤を投与することは、もっとも最適の結果を達成するのに有利または満足なものではない。本発明は、一つの安定な単位使用形態、好ましくは錠剤中に組み合わされた２種または３種以上の異なった活性物質を含有する新規な経口用の使用形態を提供する。プロトンポンプ阻害剤が酸性反応および中性媒質中における分解／変性に対して感受性であるということはよく知られている。安定性の観点から、プロトンポンプ阻害剤である活性物質の一方は、エンテリックコーティング層によって酸性胃液との接触から保護されなければならないということは明らかである。オメプラゾールならびに他のプロトンポンプ阻害剤の種々なエンテリックコーティング層を有する製剤は、従来の文献に記載されている。例えば、US-A4,786,505参照。高度な量の活性物質を含有する固定された単位使用形態を製造するのには問題がある。同じ製剤中における異なる活性物質は、さらに他の問題を与える。多単位打錠使用形態の製造は、活性物質として酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含有するエンテリックコーティング層を有するペレットを錠剤に圧縮する場合に、特別な問題を生ずる。エンテリックコーティング層が錠剤への圧縮に耐えられない場合は、感受性の活性物質は、投与したときに酸性胃液の透過により分解する、すなわち、ペレットのエンテリックコーティング層の酸抵抗性は、圧縮後の錠剤において十分ではない。発明の要約本発明は、１種より多くの医薬的に活性な化合物を充填した経口用の安定した単位使用形態、すなわち、多単位打錠使用形態、エンテリックコーティング層を有する錠、多層を有する錠またはカプセルを提供する。存在する活性化合物は、好ましくは酸感受性プロトンポンプ阻害剤および１種または２種以上の抗菌物質である。これらの新規な使用形態は、療法を簡単にしそして患者の服薬遵守を改善する。図面の説明図１は、抗菌化合物の顆粒（２）と混合されたエンテリックコーティング層を有するペレットの形態の酸感受性プロトンポンプ阻害剤（１）を含有する多単位打錠使用形態の横断面を示す。錠剤はオーバーコーティング層（７）によって被覆されている。図２は、一つの層が賦形剤（３）と混合された酸感受性プロトンポンプ阻害剤のエンテリックコーティング層を有するペレット（１）からなりそして他の層が抗菌化合物（２）からなる二つの分離した層を有する錠剤の横断面を示す。錠剤は、オーバーコーティング（７）によって被覆されている。図３は、１種または２種以上の抗菌物質（４）と混合された酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含有するエンテリックコーティング層を有する錠剤の横断面を示す。錠剤は、エンテリックコーティング層（７）によって被覆されている。図４は、一つの層が酸感受性プロトンポンプ阻害剤（５）からなりそして他の層が抗菌化合物（６）からなる二つの分離した層からなるエンテリックコーティング層を有する錠剤を示す。発明の詳細な説明本発明の一つの目的は、錠剤に圧縮された、粉末または顆粒の形態の１種または２種以上の抗菌化合物と一緒に個々にエンテリックコーティング層を有する単位の形態の酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含有する経口用の多単位打錠使用形態を提供せんとするものである。酸感受性プロトンポンプ阻害剤の個々の単位を被覆するエンテリックコーティング層は、錠剤への単位の圧縮が個々にエンテリックコーティング層を有する単位の酸抵抗性に有意な作用を与えないような性質を有している。さらに、多単位打錠使用形態は、長期間の貯蔵中、活性物質に対して良好な安定性を与える。また、製造した錠剤は、一つの層がプロトンポンプ阻害剤を含有する圧縮されたエンテリックコーティング層を有する単位の形態にありそして他の層が抗菌化合物を含有する分離した層を有することができる。新規な安定した使用形態は、好ましくは図１および図２に示されるように、酸感受性である活性物質、すなわちプロトンポンプ阻害剤のエンテリックコーティング層を有する単位および他の活性物質の顆粒、すなわち抗菌化合物の顆粒からなる多単位打錠使用形態の形態にある。または、図３および図４に示されるように、異なる活性化合物を相互に緊密に混合しそして普通の錠剤に圧縮することができる。この錠剤は、エンテリックコーティングされる。さらにまた、異なる活性物質を乾式混合しそしてカプセル中に充填することができる。後者の製剤においては、酸感受性プロトンポンプ阻害剤は、エンテリックコーティング層を有する単位（１）の形態にある。本発明の他の目的は、エンテリックコーティング層を有する錠剤に圧縮された、１種または２種以上の抗菌物質と混合された酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含有する錠剤製剤を提供せんとするものである。場合によっては、錠剤をエンテリックコーティング層形成する前に、分離層を適用することができる。別態様として、製造した錠剤コアは、別々の層を有し、それぞれの層は、異なる活性物質を含有することができる。層の一つは酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含有しそして他の層は１種または２種以上の抗菌物質をそれぞれ含有する。製造した錠剤は、その後エンテリックコーティング層形成される。本発明の他の目的は、分割できる錠剤のような分割できる使用形態を提供せんとするものである。さらに、本発明の他の目的は、分割できるそして取扱いを容易にすることのできる多単位打錠使用形態を提供せんとするものである。多単位打錠使用形態は、水性液体中に分散しそしてのみ込みに不都合がある患者および小児患者に与えることができる。適当の大きさの分割した単位／ペレットのこのような懸濁液は、経口的投与そしてまた鼻−胃管を通した投与に対して使用することができる。さらに、本発明は、顆粒またはペレットの形態の１種または２種以上の抗菌化合物と混合したエンテリックコーティング層を有するペレットの形態の酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含有するカプセル製剤を提供する。抗菌成分は、即時放出、持続性放出または延長された放出の処方物の形態で処方することができる。また、このようにする代りに、成分を発泡処方物として処方することもできる。新規な安定した単位使用形態は、活性成分として酸感受性プロトンポンプ阻害剤および１種または２種以上の抗菌化合物を含有する。使用形態に使用される種々な活性成分は、以下の通り定義される。活性物質プロトンポンプ阻害剤は、例えば一般式Ｉの化合物である。上記式において、Het1は、であり、Het2は、であり、Ｘは、であり、ベンズイミダゾール部分におけるＮは、R6〜R9により置換されている炭素原子の１個は、場合によっては何れの置換分も有しない窒素原子と交換されていてもよいことを意味し、R1、R2およびR3は、同一または異なりそして水素、アルキル、場合によっては弗素により置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニルアルコキシから選択されたものであり、R4およびR5は、同一または異なりそして水素、アルキルおよびアルキルから選択されたものであり、R6′は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシであり、R6〜R9は、同一または異なりそして水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、トリフルオロアルキルであるかまたは隣接基R6〜R9は、さらに置換されていてもよい環構造を形成していてもよく、R10は、水素であるかまたはR3と一緒になってアルキレン鎖を形成していてもよく、そしてR11およびR12は、同一または異なりそして水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシ（アルキル部分はC1〜C9の分枝鎖状および直鎖状である）から選択されたものであるかまたは環状アルキル基、例えばシクロアルキルアルキルからなる。式Ｉによるプロトンポンプ阻害剤の例は次の通りである。本発明の使用形態に使用されるプロトンポンプ阻害剤は、中性の形態でまたはアルカリ金属塩、例えばMg2+、Cfa2+、Na+、K+またはLi+塩、好ましくはMg2+塩の形態で使用することができる。さらに適用できる場合は、上述した化合物は、ラセミ形態でまたはその実質的に純粋なエナンチオマーの形態でまたは単一のエナンチオマーのアルカリ金属塩の形態で使用することができる。適当なプロトンポンプ阻害剤は、例えばEP-A1-0005129、EP-A1-174726、EP-A1-166287、GB2163747およびWO 90/06925、WO 91/19711、WO 91/19712に開示されているそしてさらに特に適当な化合物は、WO 95/01977およびWO 94/27988に開示されている。本発明による固定された単位使用形態において、広い範囲の種々な抗菌化合物を、適当なプロトンポンプ阻害剤と組み合わせて使用することができる。このような抗菌化合物は、例えばニトロイミダゾール抗生物質、テトラサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン、カルボペネム、アミノグリコシド、マクロリド抗生物質、リンコサミド抗生物質、４−キノロン、リファマイシンおよびニトロフラントインを包含する。このような抗菌化合物の例として以下のものがあげられる：アンピシリン、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、バカンピシリン、ピバンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、オキサシリン、ｐ−ピペラシリン、チカルシリン、フルクロキサシリン、セフロキシム、セフェタメット、セフェトラム、セフィキシム、セフォキシチン、セフタジジム、セフチゾキシム、ラタモキセフ、セフォペラゾン、セフトリアキソン、セフスロジン、セフォタキシム、セファレキシン、セアクロール、セファドロキシル、セファロチン、セファゾリン、セフポドキシム、セフチブテン、アズトレオナム、チゲモナム、エリスロマイシン、ジリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、パルジマイシン、リンコマイシン、バンコマイシン、スペクチノマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、メトロニダゾール、チニダゾール、オミダゾール、アミフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、テマフロキサシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ロリテトラサイクリン、ニトロフラントイン、ナリジキシック酸（nalidixic acid）、ゲンタマイシン、リファムピシン、アミカシン、ネチルミシン、イミペネム、シラスタチン、クロラムフェニコール、フラゾリドン、ニフロキサジド、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、サブサリチル酸ビスマス、コロイドサブクエン酸ビスマス、グラミシジン、メシリナム、クロキシキン、クロルヘキシジン、ジクロロベンジルアルコール、メチル−２−ペンチルフェノール。活性抗菌剤は、標準の形態にあることができる、または、塩、水和物、エステルなどとして使用することができる。例えば、抵抗性を出現する危険を最小にするために、上述した薬剤の２種または３種以上の組み合わせを使用することができる。新規な安定した使用形態に対する好ましい抗菌化合物は、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、アモキシシリン、メトロニダゾール、チニダゾールおよびテトラサイクリンである。単独または組み合わされたクラリスロマイシンおよびメトロニダゾールが、特に適している。ラセミ体、アルキル金属塩またはその単一のエナンチオマーの１種の形態のプロトンポンプ阻害剤および１種または２種以上の抗菌化合物を含有する好ましい多単位打錠使用形態は、次の点において特徴づけられる。酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含有するおよび場合によってはアルカリ性反応物質を含有する個々にエンテリックコーティング層を有する単位（小さなビーズ、顆粒またはペレット）は、抗菌化合物および普通の錠剤賦形剤と混合される。好ましくは、抗菌化合物および錠剤賦形剤は、顆粒の形態にある。エンテリックコーティング層を有する単位、抗菌化合物の顆粒および場合によっては賦形剤の乾燥混合物は、多単位打錠使用形態に圧縮される。“個々の単位”なる表現は、以下のプロトンポンプ阻害剤のペレットと称される小さなビーズ、顆粒またはペレットを意味する。多単位打錠使用形態を処方する圧縮法（圧縮）は、エンテリックコーティング層を有するペレットの酸抵抗に有意に影響してはならない。換言すれば、エンテリックコーティング層の機械的性質、例えば屈曲性および硬度ならびに厚さは、米国薬局法におけるエンテリック被覆品に対する必要条件が、酸抵抗性が錠剤への圧縮中に10％より大きく減少されないという点において、達成されるということを確保しなければならない。酸抵抗性は、それぞれ露出されない錠剤およびペレット中のプロトンポンプ阻害剤の量に比較した、刺激胃液USPまたは0.1Ｍ HClに露出された後の錠剤またはペレット中のプロトンポンプ阻害剤の量として定義される。この試験は、次の方法で達成される。個々の錠剤またはペレットを、37℃の温度の刺激胃液に露出する。錠剤は、急速に崩壊しそして媒質中にエンテリックコーティング層を有するペレットを放出する。２時間後に、エンテリックコーティング層を有するペレットを除去しそして高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）を使用してプロトンポンプ阻害剤の含量を分析する。さらに、本発明の安定した単位使用形態に使用される特定の成分を、以下に定義する。プロトンポンプ阻害剤を含有するエンテリックコーティング層を有するペレットに対する芯物質個々にエンテリックコーティング層を有するペレットに対する芯物質は、異なる原理にしたがって構成される。場合によってはアルカリ性物質と混合された酸感受性プロトンポンプ阻害剤で層形成された種子（seed）を、さらに加工される芯物質として使用することができる。酸感受性プロトンポンプ阻害剤で層形成される種子は、単独または混合物としての種々な酸化物、セルロース、有機重合体および他の物質からなる水不溶性種子または単族または混合物としての種々な無機塩、糖、ノンパレイユおよび他の物質からなる水溶性種子であることができる。さらに、種子は、結晶、凝塊物、圧縮物などの形態のプロトンポンプ阻害剤からなることができる。種子の大きさは、本発明に対して重要ではないが、約0.1mmと２mmとの間に変化することができる。プロトンポンプ阻害剤で層形成された種子は、例えば顆粒化または噴霧コーティング層形成装置を使用して粉末または溶液／懸濁液層形成によって製造される。種子を層形成する前に、プロトンポンプ阻害剤は、他の成分と混合することができる。このような成分は、単独または混合物としての結合剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、アルカリ性添加物または他の医薬的に許容し得る成分である。結合剤は、例えば、セルロース、例えばヒドロキシプロピル、メチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピル−セルロース（HPC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（PVP）、糖、澱粉または凝集性を有する他の医薬的に許容し得る物質である。適当な界面活性剤は、医薬的に許容し得る非イオン性またはイオン性界面活性剤の群に見出されるもの、例えば硫酸ラウリルナトリウムである。また、場合によってはアルカリ性物質と混合したそしてさらに適当な構成成分と混合されたプロトンポンプ阻害剤は、芯物質に処方することができる。該芯物質は、普通の方法装置を使用して押出し／球形成、ボーリングまたは圧縮によって製造することができる。処方した芯物質の大きさは、約0.1〜４mm、好ましくは0.1〜2mmである。製造した芯物質は、さらにプロトンポンプ阻害剤を含有する追加的な成分で層形成することができるそして（または）さらに加工のために使用することができる。プロトンポンプ阻害剤は、好ましい取扱および加工性質および最終混合物中の物質の適当な濃度を得るために、医薬成分と混合される。医薬成分は、例えば充填剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤および他の医薬的に許容し得る添加物である。さらに、また、プロトンポンプ阻害剤は、アルカリ性の医薬的に許容し得る物質と混合することもできる。このような物質は、限定するものではないが、リン酸、炭酸、クエン酸または他の適当な弱無機酸または弱有機酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩；水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈澱物；普通制酸製剤に使用される物質、例えばアルミニウム、カルシウムおよびマグネシウムの水酸化物；酸化マグネシウムまたは複合物質、例えばAl2O3・6MgO・CO2・12H2O、（Mg6Al2(OH)16CO3・4H2O）、MgO・Al2O3・2SiO2・nH2Oまたは同様な化合物；有機pH−緩衝物質、例えばトリヒドロキシメチルアミノメタン、塩基性アミノ酸およびこれらの塩または他の同様な医薬的に許容し得るｐＨ−緩衝物質から選択することができる。また、このようにする代りに、上述した芯物質は、噴霧乾燥または噴霧凝固技術を使用して製造することができる。エンテリックコーティング層個々のペレットの形態の芯物質上にエンテリックコーティング層を適用する前に、場合によっては、ペレットを、場合によってはpH−緩衝化合物のようなアルカリ性化合物を含有する医薬賦形剤からなる１または２以上の分離層で被覆することができる。この／これらの分離層は、エンテリックコーティング層である外部層から芯物質を分離する。この分離層は、コーティング法に対して水および（または）有機溶剤を使用して、コーティングパン、コーティング顆粒機のような適当な装置中でまたは流動床装置中で、コーティングまたは層形成操作によって芯物質に適用することができる。このようにする代りに、分離層は、粉末コーティング技術を使用することにより芯物質に適用することができる。分離層に対する物質は、医薬的に許容し得る化合物、例えば単独でまたは混合物として使用される糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エンテリックコーティング重合体の水溶性塩などである。可塑剤、着色剤、顔料、充填剤、粘着防止剤および帯電防止剤、例えばステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルクおよび他の添加剤のような添加剤も、また、分離層に含有させることができる。任意的な分離層を芯物質に適用する場合、それは種々な厚さを構成することができる。分離層の最高の厚さは、普通加工条件により制限されるにすぎない。分離層は、拡散遮断層として役立ちそしてpH−緩衝帯として作用することができる。分離層のpH−緩衝性は、普通制酸処方に使用される化合物、例えばマグネシウムの酸化物、水酸化物または炭酸塩、アルミニウムまたはカルシウムの水酸化物、炭酸塩または珪酸塩；複合アルミニウム／マグネシウム化合物、例えばAl2O3・6MgO・CO2・12H2O、（Mg6Al2（OH）16CO3・4H2O）、MgO・Al2O3・2SiO2・nH2O；水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈澱物または同様な化合物；または他の医薬的に許容し得るpH−緩衝化合物、例えばリン酸、炭酸、クエン酸または他の適当な弱無機酸または有機酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩；または塩基性アミノ酸およびその塩を包含する適当な有機塩基の群から選択された物質を層に導入することによって強化することができる。層の厚さを増加しそしてそれによって拡散遮断層を強化するためにタルクまたは他の化合物を加えることができる。この任意的に適用される分離層は、必要かくべからざるものではない。しかしながら、この分離層は、活性物質の化学的安定性および（または）新規な多単位打錠使用形態の物理的性質を改善する。また、分離層は、芯物質上に適用されたエンテリックコーティング重合体層と芯物質中のアルカリ性反応化合物との間の反応によってその位置で形成することができる。すなわち、形成された分離層は、エンテリックコーティング層重合体と塩を形成する位置にあるアルカリ性反応化合物との間で形成された水溶性塩からなる。適当なコーティング技術を使用して、１または２以上のエンテリックコーティング層を、芯物質上にまたは分離層で被覆された芯物質上に適用する。エンテリックコーティング層物質は、水または適当な有機溶剤中に分散または溶解することができる。エンテリックコーティング層重合体として、例えばメタクリル酸共重合体、セルローズアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラックまた他の適当なエンテリックコーティング重合体の溶液または分散液を１回または２回以上別々にまたは組み合わせて使用することができる。エンテリックコーティング層は、望ましい機械的性質、例えばエンテリックコーティング層の屈曲性および硬度を得るために、医薬的に許容し得る可塑剤を含有する。適当な可塑剤は、例えば、限定するものではないが、トリアセチン、クエン酸エステル、フタール酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベートまたは他の可塑剤である。可塑剤の量は、エンテリックコーティング層で被覆されたペレットの酸抵抗性が錠剤へのペレットの圧縮中に有意に減少されないようにエンテリックコーティング層の機械的性質、すなわち、例えばVickers硬度として例示される屈曲性および硬度を調節するような方法において、選択されたエンテリックコーティング層重合体、選択された可塑剤および該重合体の適用された量に関してそれぞれのエンテリックコーティング層処方を最適のものにする量である。可塑剤の量は、普通、エンテリックコーティング層重合体の10重量以上、好ましくは15〜50重量％、そしてより好ましくは20〜50重量％である。分散剤、着色剤、顔料、重合体、例えばポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル）、粘着防止剤および泡止め剤のような添加物質も、またエンテリックコーティング層に含有させることができる。フイルムの厚さを増加しそして酸感受性物質への酸性胃液の拡散を減少する他の化合物も添加することができる。酸感受性物質であるプロトンポンプ阻害剤を保護しそして本発明による使用形態の許容し得る酸抵抗性を得るために、エンテリックコーティング層は、約少なくとも10μm好ましくは20μmより大なる厚さを構成する。適用されるエンテリックコーティングの最高の厚さは、普通加工条件によって制限されるにすぎない。また、上述したエンテリックコーティング層は、場合によっては上述した分離層の一つによって被覆された酸感受性プロトンポンプ阻害剤および１種または２種以上の抗菌化合物の組成物からなる普通の錠剤のエンテリックコーティング層形成に対して使用することができる。さらにまた、プロトンポンプ阻害剤は、このような錠剤において、他の胃酸抑制剤、例えばH2−受容体拮抗薬、例えばラニチジン、シメチジンまたはファモチジンによって置換することができる。オーバーコーティング層（over-coating layer）エンテリックコーティング層で被覆されたペレットは、さらに、１または２以上のオーバーコーティング層で被覆することができる。オーバーコーティング層は、コーティングまたは層形成法に対する水および（または）有機溶剤を使用して、コーティングパン、コーティング顆粒機のような適当な装置中でまたは流動床装置中で、コーティングまたは層形成操作によってエンテリックコーティング層を有するペレットに適用することができる。オーバーコーティング層に対する物質は、例えば単独でまたは混合物として使用される糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのような医薬的に許容し得る化合物から選択される。可塑剤、着色剤、顔料、充填剤、粘着防止剤および帯電防止剤、例えばステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルクおよび他の添加物のような添加物も、また、オーバーコーティング層に含有させることができる。該オーバーコーティング層は、さらに、エンテリックコーティング層を有するペレットの可能な凝集を防止する。さらに、それは、エンテリックコーティング層を圧縮操作中の亀裂から保護しそして打錠法を強化する。適用されるオーバーコーティング層の最高の厚さは、普通加工条件によって制限されるにすぎない。上述したオーバーコーティング層は、または良好な外観の錠剤を得るために、錠剤コーティング層として使用することもできる。抗菌化合物の顆粒化１種または２種以上の抗菌化合物の形態の活性物質を、不活性賦形剤と乾式混合しそして混合物を顆粒液を使用して湿式塊状化する。この湿潤塊を、好ましく３重量％以下の乾燥による喪失に乾燥する。その後、乾燥した塊りを４mmより小さい、そして好ましくは１■より小さい顆粒り適当な大きさにミル処理する。抗菌物質の顆粒化に対する適当な不活性賦形剤は、例えばナトリウムスターチグリコレート、とうもろこし澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、微小結晶性セルロースおよび無水のコロイド二酸化珪素（Aerosil▲Ｒ▼）である。抗菌化合物を含有する乾燥混合物は、精製水に溶解した例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよび場合によっては湿潤剤例えば硫酸ラウリルナトリウムからなる適当な顆粒化液体と混合する。打錠法に対する適当な滑沢剤は、例えばフマール酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクである。多単位錠剤プロトンポンプ阻害剤を含有するエンテリックコーティング層を有するペレットを、抗菌化合物を含有する顆粒および錠剤賦形剤と混合する。乾燥混合物を、多単位打錠使用形態に圧縮する。圧縮した錠剤は、場合によっては、錠剤の平滑な表面を得るためにそしてさらに、包装および輸送中の錠剤の安定性を強化するためにフィルム形成剤を被覆する。さらに、このような錠剤コーティング層は、良好な外観の錠剤を得るために、粘着防止剤、着色剤および顔料または他の添加物を含有することができる。オーバーコーティングを有しているか有していないエンテリックコーティングしたペレットおよび抗菌化合物の顆粒は、錠剤賦形剤、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤および他の医薬的に許容し得る添加物と混合しそして錠剤に圧縮する。エンテリックコーティング層を有するペレットの量は、全錠剤重量の75重量％以下そして好ましくは60重量％以下を構成する。本発明による処方に小さなエンテリックコーティング層を有するペレットを選択することによって、それぞれの錠剤中のペレットの数を高く保持しそしてその結果、投与正確度を保持した錠剤の分割を可能にする。抗菌化合物を含有する顆粒の大なる量は、多単位打錠使用形態中のエンテリックコーティング層を有するペレットの量を減少することができる。すなわち、好ましい多単位打錠処方は、抗菌化合物を含有する顆粒および場合によっては錠剤賦形剤と一緒に錠剤に圧縮された場合によってはアルカリ性反応化合物と混合された酸感受性プロトンポンプ阻害剤の形態の１種の活性物質を含有するエンテリックコーティング層を有するペレットからなる。プロトンポンプ阻害剤に対するアルカリ性反応物質の添加は必要ではないが、このような物質はプロトンポンプ阻害剤の安定性をさらに強化する、または、アルカリ性反応混合物の若干は、その位置においてエンテリックコーティング物質と反応して分離層を形成する。エンテリックコーティング層は、酸性媒質中で不溶性であるが、中性付近〜アルカリ性媒質、例えばプロトンポンプ阻害剤の溶解が望まれる小腸の隣接部分に存在する液体において崩壊／溶解する使用形態のペレットを与える。抗菌物質は、胃において放出される。エンテリックコーティング層を有するペレットは、錠剤に処方される前にオーバーコーティング層でさらに被覆することができるそしてこれらは、また場合によってはアルカリ性物質を含有する１または２以上の分離層を含有することもできる。方法使用形態を製造する方法は、本発明の他の態様を示す。種子へのプロトンポンプ阻害剤の噴霧コーティングによってまたは均質なペレットの押出し／球状化または顆粒化、例えばローター顆粒化によってペレットを処方した後、ペレットを、はじめに、場合によっては分離層で被覆しそしてそれから、エンテリックコーティング層で被覆するまたはアルカリ性芯物質とエンテリックコーティング層物質との間においてその場所において分離層を自発的に生じさせる。コーティングは、上述したようにおよび実施例に記載したように実施される。抗菌化合物を含有する顆粒の製造も、また、上述したようにおよび実施例に記載したように実施される。製薬方法は、好ましくは完全に水を基にして行われる。オーバーコーティングを有しているかまたは有していないエンテリックコーティング層を有するペレットを、製造した顆粒、錠剤賦形剤および他の医薬的に許容し得る添加物と混合しそして錠剤に圧縮する。錠剤は、一つの層が場所によっては不活性賦形剤と混合されたエンテリックコーティング層を有するペレットを含有しそして他の層が抗菌物質の顆粒を含有している二つの層からなる錠剤の形態にあることができる。または、粉末の形態の異なる活性物質を錠剤賦形剤と乾式混合し、湿潤塊を形成しそして普通の錠剤に圧縮し、その後場合によっては分離層そしてそれから、エンテリックコーティング層を適用することができる。錠剤は、一つの層が一方の活性物質を含有しそして他の層が他の活性物質を含有している二つの層からなるエンテリックコーティング層を有する錠剤であってもよい。さらにこのようにする代りに、エンテリックコーティング層を有するペレットの形態にあるプロトンポンプ阻害剤を、場合によっては医薬賦形剤と混合された顆粒の形態の抗菌化合物と一緒に、カプセル中に充填することもできる。製剤の使用本発明による使用形態は、特にH．pylori感染の治療に有用である。これらの使用形態には、一日当たり１〜数回、好ましくは一日当たり１回または２回投与される。活性物質の典型的な一日当たりの投与量は、変化することができそして患者の個々の必要条件、投与方法および疾患のような種々なファクターに依存する。一般に、それぞれの使用形態は、プロトンポンプ阻害剤0.1〜200mgおよび抗菌化合物0.1mg〜1.2gを含有している。好ましくは、それぞれの使用形態は、プロトンポンプ阻害剤10〜80mgおよび抗菌化合物100〜900mgそしてさらに好ましくは、それぞれプロトンポンプ阻害剤20〜40mgおよび抗菌化合物250〜650mgを含有している。多単位錠剤製剤は、また、経口的に投与される前にまたは鼻−胃管を通して投与される前に、中性または僅かに酸性のpH値を有する水性液体に分散するのに適している。本発明を、以下の実施例において、さらに詳細に説明する。実施例実施例１オメプラゾールおよびメトロニダゾールを含有する多単位使用形態（バッチの大きさ10,000錠）芯物質オメプラゾールマグネシウム 12.00kg糖球種子 12.00kgヒドロキシプロピルメチルセルロース 1.8kg精製水 35.4kg分離層芯物質（上記による） 23.50kgヒドロキシプロピルセルロース 2.35kgタルク 4.03kgステアリン酸マグネシウム 0.34kg精製水 48.00kgエンテリックコーティング層分離層で被覆したペレット（上記による） 29.00kgメタクリル酸共重合体（30％懸濁液） 38.70kgクエン酸トリエチル 3.48kgモノ−およびジグリセリド（NF） 0.58kgポリソルベート80 0.06kg精製水 22.68kgオーバーコーティング層エンテリックコーティング層を有する 44.7kgペレット（上記による）ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.58kg精製水 11.6kg錠剤上述したようにして製造したオメプラ 933gゾールを含有するペレットメトロニダゾール 4000gナトリウムスターチグリコレート 500gエーロシル▲Ｒ▼ 25g硫酸ラウリルナトリウム 20gポリビドンK90 253.1g微小結晶性セルロース 1181g精製水 2278gフマール酸ステアリルナトリウム 66.5g錠剤コーティング溶液（錠剤10kgに対する）ヒドロキシプロピルメチルセルロース 250gポリエチレングリコール6000 62.5g二酸化チタン 62.5g精製水 2125g過酸化水素 0.75g懸濁液層形成は、流動床装置中で遂行する。マグネシウムオメプラゾールを、溶解した結合剤を含有する水懸濁液から糖球種子上に吹付ける。糖球種子の大きさは、0.25〜0.35mmの範囲にある。製造した芯物質は、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有するヒドロキシプロピルセルロース溶液を使用して流動床装置中において分離層で被覆する。メタクリル酸共重合体、モノ−およびジグリセリド、クエン酸トリエチルおよびポリソルベートからなるエンテリックコーティング層を、流動床装置中において、分離層で被覆されたペレット上に吹付ける。流動床装置中において、エンテリックコーティング層を有するペレットを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液で被覆する。オーバーコーティング層を有するペレットを篩分けによって分類する。硫酸ラウリルナトリウムおよびポリビドンK90を、精製水に溶解して顆粒液を形成させる。メトロニダゾール、ナトリウムスターチグリコレートおよびエーロシル▲Ｒ▼を乾式混合する。顆粒液を粉末混合物に加えそして塊りを湿式混合する。この湿潤塊を、スチームオーブン中において50℃で乾燥する。この製造した顆粒を、振動ミル装置中において１■の篩を通してミル処理する。オーバーコーティング層を有しているエンテリックコーティング層を有するペレット、製造した顆粒、微小結晶性セルロースおよびフマール酸ステアリルナトリウムを混合しそして8.5×17mmのオーバルパンチを具備した回転打錠機を使用して錠剤に圧縮する。それぞれの錠剤中のオメプラゾールの量は、約20mgでありそしてメトロニダゾールの量は、約400mgである。打錠速度は、50rpmにセットしそして上限パンチ力は20KMにセットする。測定した錠剤硬度は、150〜164Ｎである。得られた錠剤は、普通の錠剤コーティング層で被覆する。実施例２オメプラゾールおよびクラリスロマイシンを含有する多単位使用形態（バッチの大きさ10,000錠）錠剤オーバーコーティング層を有しているエン 978gテリックコーティング層を有するペレット（実施例１におけるように製造されそして実施例１におけるような組成を有す）クラリスロマイシン 2500g微小結晶性セルロース 3000gナトリウムスターチグリコレート 350gエーロシル▲Ｒ▼ 40g硫酸ラウリルナトリウム 12.5gポリビドンK90 384.8g精製水 3463gステアリン酸マグネシウム 105g錠剤コーティング溶液（錠剤10kgに対する）ヒドロキシプロピルメチルセルロース 250gポリエチレングリコール6000 62.5g二酸化チタン 62.5g精製水 2125g過酸化水素 0.75g硫酸ラウリルナトリウムおよびポリビドンK90を、精製水に溶解して顆粒液を形成する。クラリスロマイシン、微小結晶性セルロース、ナトリウムスターチグリコールおよびエーロシル▲Ｒ▼を、乾式混合する。顆粒液を、粉末混合物に加えそして混合物を、湿式混合する。湿潤塊を、スチームオーブン中で乾燥する。製造した顆粒を、振動ミル装置中で１mmの篩を通してミル処理する。オーバーコーティング層を有しているエンテリックコーティング層を有するペレット、用意した顆粒およびステアリン酸マグネシウムを混合しそして実施例１におけるように錠剤に圧縮する。それぞれの錠剤中のオメプラゾールの量は、約20mgでありそしてクラリスロマイシンの量は、約250mgである。打錠速度は、50rpmにセットしそして上限パンチ力は、14KNにセットする。測定した錠剤硬度は、178〜189Ｎである。得られた錠剤は、普通の錠剤コーティング層で被覆する。実施例３オメプラゾールおよびクラリスロマイシンを含有する多単位使用形態（バッチの大きさ10,000錠）錠剤オーバーコーティング層を有しているエンテ 978gリックコーティング層を有するペレット（実施例１におけるように製造されそして実施例１におけるような組成を有している）クラリスロマイシン 5000g微小結晶性セルロース 2500gナトリウムスターチグリコレート 350gエーロシル▲Ｒ▼ 40g硫酸ラウリルナトリウム 25gポリビドンK90 361.9g精製水 3257gステアリン酸マグネシウム 91.7g錠剤コーティング溶液（錠剤10kgに対する）ヒドロキシプロピルメチルセルロース 250gポリエチレングリコール6000 62.5g二酸化チタン 62.5g精製水 2125g過酸化水素 0.75g抗菌化合物の顆粒を、実施例２におけるようにして製造する。オーバーコーティング層を有しているエンテリックコーティング層を有するペレット、用意された顆粒およびステアリン酸マグネシウムを混合しそして10×21mmのオーバルパンチを具備した回転打錠機を使用して錠剤に圧縮する。それぞれの錠剤中におけるオメプラゾールの量は、約20mgでありそしてクラリスロマイシンの量は、約500mgである。打錠速度は、50rpmにセットしそして上限パンチ力は、20KNにセットする。測定した錠剤硬度は、105〜128Ｎである。得られた錠剤は、普通の錠剤コーテイング層で被覆する。実施例４メトロニダゾールおよびクラリスロマイシンを含有する多単位使用形態（バッチの大きさ2,500錠）芯物質オメプラゾールマグネシウム 15.00kg糖球種子 15.00kgヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25kg精製水 40.25kg分離層芯物質（上記による） 15.00kgヒドロキシプロピルセルロース 1.5kgタルク 2.57kgステアリン酸マグネシウム 0.21kg精製水 30.00kgエンテリックコーティング層分離層で被覆したペレット（上記による） 18.00kgメタクリル酸共重合体（30％懸濁液） 30.00kgクエン酸トリエチル 2.7kgモノ−およびジグリセリド（NF） 0.49kgポリソルベート80 0.05kg精製水 19.00kg錠剤エンテリックコーティング層を有する 246gペレット（上記による）クラリスロマイシン 625gメトロニダゾール 1000g微小結晶性セルロース 375gナトリウムスターチグリコレート 125gエーロシル▲Ｒ▼ 10g硫酸ラウリルナトリウム 8gポリビドンK90 117.8g精製水 1060gフマール酸ステアリルナトリウム 48.2g懸濁液層形成を、流動床装置中で遂行する。オメプラゾールマグネシウムを、溶解した結合剤を含有する水懸濁液から糖球種子上に吹付ける。製造した芯物質は、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有するヒドロキシプロピルセルロース溶液を使用して流動床装置中において分離層で被覆する。メタクリル酸共重合体、モノ−およびジグリセリド、クエン酸トリエチルおよびポリソルベートからなるエンテリックコーティング層を、流動床装置中において、分離層で被覆されたペレット上に吹付ける。エンテリックコーティング層を有するペレットを、篩分けによって分類する。硫酸ラウリルナトリウムおよびポリビドンK90を、精製水に溶解して顆粒液を形成させる。クラリスロマイシン、メトロニダゾール、微小結晶性セルロース、ナトリウムスターチグリコレートおよびエーロシルを乾式混合する。顆粒液を粉末混合物に加えそしてこの混合物を湿式混合する。湿潤塊を、スチームオーブン中で乾燥する。製造した顆粒を、振動ミル装置中において１■の篩を通してミル処理する。エンテリックコーティング層を有するペレット、製造した顆粒およびフマール酸ステアリルナトリウムを、混合しそして実施例３におけるように錠剤に圧縮する。それぞれの錠剤中のオメプラゾールの量は約20mgであり、メトロニダゾールの量は400mgでありそしてクラリスロマイシンの量は250mgである。打錠速度は50rpmにセットしそして上限パンチ力は24KNにセットする。測定された錠剤硬度は、130〜142Ｎである。実施例５ランソプラゾールおよびクラリスロマイシンを含有する多単位使用形態（バッチの大きさ1,000錠）芯物質ランソプラゾール 400g糖球種子 400gヒドロキシプロピルメチルセルロース 80g精製水 1200g分離層芯物質（上記による） 400gヒドロキシプロピルセルロース 40gタルク 69gステアリン酸マグネシウム 6g精製水 800gエンテリックコーティング層分離層で被覆したペレット（上記による） 400gメタクリル酸共重合体（30％懸濁液） 667gクエン酸トリエチル 60gモノ−およびジグリセリド（NF） 10gポリソルベート80 1g精製水 391g錠剤エンテリックコーティング層を有する 89.8gペレット（上記による）クラリスロマイシン 250g微小結晶性セルロース 300gナトリウムスターチグリコレート 35gエーロシル▲Ｒ▼ 4g硫酸ラウリルナトリウム 1.25gポリビドンK90 45.2g精製水 406.8gステアリン酸マグネシウム 10.1g懸濁液層形成を、流動床装置中で遂行する。ランソプラゾールを、水溶液中に溶解した結合剤を含有する懸濁液から糖球種子上に吹付ける。分離層およびエンテリックコーティング層で被覆したペレットを実施例１におけるようにして製造する。抗菌化合物の顆粒を、実施例２におけるようにして製造する。エンテリックコーティング層を有するペレット、製造した顆粒およびステアリン酸マグネシウムを、混合しそして8.5×17mmのオーバルパンチを具備した回転打錠機を使用して錠剤に圧縮する。それぞれの錠剤中のランソプラゾールの量は約20mgでありそしてクラリスロマイシンの量は約250mgである。上限パンチ力は5.8KNにセットする。測定した錠剤硬度は、63Ｎである。実施例６（Ｓ）−オメプラゾールマグネシウム塩、メトロニダゾールおよびクラリスロマイシンを含有する多単位使用形態（バッチの大きさ200錠）芯物質（Ｓ）−オメプラトゾールマグネシウム塩 120g糖球種子 150gヒドロキシプロピルメチルセルロース 18gポリソルベート80 2.4g精製水 562g分離層芯物質（上記による） 200gヒドロキシプロピルセルロース 30gタルク 51.4gステアリン酸マグネシウム 4.3g精製水 600gエンテリックコーティング層分離層で被覆したペレット（上記による） 250gメタクリル酸共重合体（30％懸濁液） 333.7gクエン酸トリエチル 30gモノ−およびジグリセリド（NF） 5gポリソルベート80 0.5g精製水 196gメトロニダゾールおよびクラリスロマイシン顆粒クラリスロマイシン 3500gメトロニダゾール 5600g微小結晶性セルロース 1400gナトリウムスターチグリコレート 700gエーロシル▲Ｒ▼ 56gポリビドンK90 511g精製水 4600g錠剤（Ｓ）−オメプラゾールMg塩を含有する 25.5gペレット（上記による）クラリスロマイシンおよびメトロニダ 168.1gゾールを含有する顆粒（上記による）微小結晶性セルロース 40gフマール酸ステアリルナトリウム 4.7g錠剤コーティング溶液（錠剤10kgに対する）ヒドロキシプロピルメチルセルロース 250gポリエチレングリコール6000 62.5g二酸化チタン 62.5g精製水 2125g過酸化水素 0.75g懸濁液層形成を、流動床装置中において遂行する。（Ｓ）−オメプラゾールマグネシウム塩を、溶解した結合剤およびポリソルベート80を含有する水懸濁液から糖球種子上に吹付ける。糖球種子の大きさは、0.25〜0.35mmの範囲にある。製造した芯物質を、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有するヒドロキシプロピルセルロース溶液を使用して流動床装置中において分離層で被覆する。メタクリル酸共重合体、モノ−およびジグリセリド、クエン酸トリエチルおよびポリソルベートからなるエンテリックコーティング層を、流動床装置中において分離層で被覆したペレットに吹付ける。エンテリックコーティング層を有するペレットを篩分けにより分類する。ポリビドンK90を、精製水に溶解して顆粒液を形成する。クラリスロマイシン、メトロニダゾール、微小結晶性セルロース、ナトリウムスターチグリコレートおよびエーロシル▲Ｒ▼を、乾式混合する。顆粒液を粉末混合物に加えて混合物を湿式混合する。この湿潤塊をスチームオーブン中で乾燥する。製造した顆粒を、振動ミル装置中において１■の篩を通してミル処理する。エンテリックコーティング層を有するペレット、製造した顆粒、微小結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを、混合しそして10×21mmのオーバルパンプを具備した打錠機で錠剤に圧縮する。（Ｓ）−オメプラゾールの量は約20mgであり、メトロニダゾールの量は約400mgでありそしてクラリスロマイシンの量は約250mgである。Schleuniger装置により試験した錠剤硬度は、140〜150Ｎである。得られた錠剤は、普通の錠剤コーティング層で被覆する。圧縮した錠剤の酸抵抗性に対する試験からの結果は、以下の表１に示される通りである。実施例７オメプラゾールマグネシウム、クラリスロマイシンおよびメトロニダゾールを含有するエンテリックコーティング層を有する錠剤（バッチの大きさ1,000錠）錠剤オメプラゾールマグネシウム 20gクラリスロマイシン 250gメトロニダゾール 400g微小結晶性セルロース 150gナトリウムスターチグリコレート 50gエーロシル▲Ｒ▼ 4g硫酸ラウリルナトリウム 3.2gポリビドンK90 50g精製水 450gフマール酸ステアリルナトリウム 18g分離層に対する溶液（錠剤10kgに対する）ヒドロキシプロピルメチルセルロース 300g過酸化水素（30％） 0.003g精製水 2700gエンテリックコーティング層に対する溶液（錠剤10kgに対する）メタクリル酸共重合体分散液（30％） 2450gポリエチレングリコール400 80g二酸化チタン 100g精製水 1960g硫酸ラウリルナトリウムおよびポリビドンK90を精製水に溶解して顆粒液を形成する。オメプラゾールマグネシウム、クラリスロマイシン、メトロニダゾール、微小結晶性セルロース、ナトリウムスターチグリコールおよびエーロゾル▲Ｒ▼を、乾式混合する。顆粒液を粉末混合物に加えそしてこの混合物を湿式混合する。湿潤塊をスチームオーブン中で乾燥する。製造した顆粒を、振動ミル装置において１■の篩を通してミル処理する。製造した顆粒およびフマール酸ステアリルナトリウムを、混合しそして8.5×19mmのオーバルパンプを具備した回転打錠機を使用して錠剤に圧縮する。それぞれの錠剤中のオメプラゾールの量は20mgであり、クラリスロマイシンの量は250mgでありそしてメトロニダゾールの量は400mgである。得られた錠剤は、分離層およびエンテリック錠剤コーティング層で被覆する。実施例８ランソプラゾールおよびクラリスロマイシンを含有するエンテリックコーティング層を有する錠剤（バッチの大きさ1,000錠）錠剤ランソプラゾール 20gクラリスロマイシン 250g微小結晶性セルロース 150gナトリウムスターチグリコレート 50gエーロシル▲Ｒ▼ 4g硫酸ラウリルナトリウム 3.2gポリビドンK90 50g精製水 450gフマール酸ステアリルナトリウム 18g分離層に対する溶液（錠剤10kgに対する）ヒドロキシプロピルメチルセルロース 300g過酸化水素（30％） 0.003g精製水 2700gエンテリックコーティング層に対する溶液（錠剤10kgに対する）メタクリル酸共重合体分散液（30％） 2450gポリエチレングリコール400 80g二酸化チタン 100g精製水 1960g硫酸ラウリルナトリウムおよびポリビドンK90を、精製水に溶解して顆粒液を形成する。ランソプラゾール、クラリスロマイシン、微小結晶性セルロース、ナトリウムスターチグリコレートおよびエーロゾル▲Ｒ▼を、乾式混合する。顆粒液を粉末混合物に加えそしてこの混合物を湿式混合する。湿潤塊をスチームオーブン中で乾燥する。製造した顆粒は、振動ミル装置中において１■の篩を通してミル処理する。製造した顆粒およびフマール酸ステアリルナトリウムを、混合しそして8.5×19mmのオーバルパンチを具備した回転打錠機を使用して錠剤に圧縮した。それぞれの錠剤中のランソプラゾールの量は20mgでありそしてクラリスロマイシンの量は250mgである。得られた錠剤は、分離層およびエンテリック錠剤コーティング層で被覆する。実施例９オメプラゾールおよびメトロニダゾールを含有するカプセル処方芯物質オメプラゾールマグネシウム 10.00kg糖球種子 10.00kgヒドロキシプロピルメチルセルロース 1.5kg精製水 29.65kg分離層芯物質（上記による） 20.00kgヒドロキシプロピルセルロース 2.00kgタルク 3.43kgステアリン酸マグネシウム 0.29kg精製水 40.00kgエンテリックコーティング層分離層で被覆したペレット（上記による） 24.00kgメタクリル酸共重合体（30％懸濁液） 40.00kgクエン酸トリエチル 3.6kgモノ−およびジグリセリド（NF） 0.6kgポリソルベート80 0.06kg精製水 24.45kgメトロニダゾール顆粒メトロニダゾール 5000gポリビドンK90 62.6g精製水 562.9gポリビドンK90を、精製水に溶解して顆粒液を形成する。この液を、メトロニダゾールに加えそして混合物を湿式混合する。湿潤塊をスチームオーブン中で乾燥する。製造した顆粒を、振動ミル装置中で１mmの篩を通してミル処理する。カプセルメトロニダゾール顆粒（上記による） 1250.8gエンテリックコーティング層を有する 104mg／カプセルペレット（上記による）（実施例４におけるようにして製造した）ステアリン酸マグネシウム 24.8gメトロニダゾール顆粒を、ステアリン酸マグネシウムと混合する。製造した顆粒およびエンテリックコーティング層を有するペレットを、粉末投与単位およびペレット充填機を具備したカプセル充填機を使用して、サイズＯのカプセルに充填する。それぞれのカプセル中のオメプラゾールの量は20mgでありそしてメトロニダゾールの量は400mgである。カプセル充填速度は、61rpmにセットした。実施例10オメプラゾールおよびクラリスロマイシンを含有するカプセル処方芯物質オメプラゾールマグネシウム 15.00kg糖球種子 15.00kgヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25kg精製水 44.00kg分離層芯物質（上記による） 30.00kgヒドロキシプロピルセルロース 3.00kgタルク 5.14kgステアリン酸マグネシウム 0.43kg精製水 60.00kgエンテリックコーティング層分離層で被覆したペレット（上記による） 750gメタクリル酸共重合体 322.5gクエン酸トリエチル 96.8gモノ−およびジグリセリド（NF） 16.1gポリソルベート80 1.61g精製水 631.4gオーバーコーティング層ヒドロキシプロピルメチルセルロース 22.5g精製水 427.5gクラリスロマイシン顆粒クラリスロマイシン 5000gエタノール（99.5％） 2064g硫酸ラウリルナトリウム 50g硫酸ラウリルナトリウムを、エタノールに溶解して顆粒液を形成する。この液をクラリスロマイシンに加えて混合物を湿式混合する。湿潤塊を、スチームオーブン中で乾燥する。製造した顆粒を、振動ミル装置中で１■の篩を通してミル処理する。カプセルクラリスロマイシン顆粒（上記による） 1500gヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC） 75gステアリン酸マグネシウム 31.5gオーバーコーティング層で被覆した 96.7mg／カプセルペレット（上記によるそして実施例１におけるようにして製造）クラリスロマイシン顆粒を、L-HPCおよびステアリン酸マグネシウムと混合しそして実施例９におけるようにしてサイズＯＯのカプセルに充填する。それぞれのカプセル中のオメプラゾールの量は、20mgでありそしてクラリスロマイシンの量は、500mgである。実施例11オメプラゾール、クラリスロマイシンおよびメトロニダゾールを含有するカプセル処方カプセルクラリスロマイシン処方（実施例９にお 1805gけるようにして製造しそして実施例９におけるような組成を有す）ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC） 90.3gメトロニダゾール 2670gステアリン酸マグネシウム 91.3gオーバコーティング層で被覆したペレ 96.7mg／カプセルット（実施例１におけるようにして製造しそして実施例１におけるような組成を有す）クラリスロマイシン顆粒を、メトロニダゾール、L-HPCおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。実施例９におけるようにサイズＯＯのカプセルに充填する。それぞれのカプセル中のオメプラゾールの量は20mgであり、メトロニダゾールの量は400mgでありそしてクラリスロマイシンの量は250mgである。実施例12顆粒の形態でカプセルに充填したクラリスロマイシンおよびランソプラゾールを含有する使用形態芯物質ランソプラゾール 400g糖球種子 400gヒドロキシプロピルメチルセルロース 80g精製水 1200g分離層芯物質（上記による） 400gヒドロキシプロピルセルロース 40gタルク 69gステアリン酸マグネシウム 6g精製水 800gエンテリックコーティング層分離層で被覆したペレット（上記による） 400gメタクリル酸共重合体（30％懸濁液） 667gクエン酸トリエチル 60gモノ−およびジグリセリド（NF） 10gポリソルベート80 1g精製水 391gクラリスロマイシン顆粒クラリスロマイシン 5000gエタノール（99.5％） 2064g硫酸ラウリルナトリウム 50g硫酸ラウリルナトリウムを、エタノールに溶解して顆粒液を形成する。この液をクラリスロマイシンに加えそして混合物を湿式混合する。湿潤塊を、スチームオーブン中で乾燥する。製造した顆粒を振動ミル装置中で１■の篩を通してミル処理する。カプセルクラリスロマイシン顆粒（上記による） 1500gヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC） 75gステアリン酸マグネシウム 31.5gエンテリックコーティング層を有する 94mg／カプセルペレット（上記によるそして実施例５におけるように製造）クラリスロマイシン顆粒を、L-HPCおよびステアリン酸マグネシウムと混合しそして実施例９におけるようにしてサイズ００のカプセルに充填する。それぞれのカプセル中のランソプラゾールの量は20mgでありそしてクラリスロマイシンの量は500mgである。本発明を実施する最良の方法は、実施例３、４および６に記載した組成の使用形態である。上述した組成物に使用したエンテリックコーティング層を有するペレットおよび他の中間生成物は、また以下の実施例に記載したようにして製造することもできる。実施例１３押出し／球状化によるエンテリックコーティング層を有するペレットの製造芯物質オメプラゾールマグネシウム 600gマンニール 1000g微小結晶性セルロース 300gヒドロキシプロピルセルロース 100g硫酸ラウリルナトリウム 6g精製水 802g分離層芯物質（上記による） 400gヒドロキシプロピルメチルセルロース 48g精製水 960gエンテリックコーティング層分離層で被覆したペレット（上記による） 200gメタクリル酸共重合体 100gクエン酸トリエチル 30gモノ−およびジグリセリド（NF） 5gポリソルベート80 0.5g精製水 309g硫酸ラウリルナトリウムを、精製水に溶解して顆粒液を形成する。オメプラゾールマグネシウム、マンニトール、微小結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを乾式混合する。顆粒液を粉末混合物に加えそして混合物を湿式混合する。湿潤塊を、0.5mmの大きさのスクリーンを具備した押出し機を通して押出す。押出し物を球状化装置中の摩擦板上で球状化する。芯物質を、流動床乾燥機中で乾燥しそして分類する。製造した芯物質を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース／水溶液を使用して、流動床装置中において分離層によって被覆する。エンテリックコーティング層は、モノ−およびジグリセリド／ポリソルベート分散物を加えたクエン酸トリエチルで可塑化したメタクリル酸共重合体の水性分散液から、分離層で被覆されたペレットに適用する。ペレットは、流動床装置中で乾燥する。実施例14粉末によるエンテリックコーティング層を有するペレットの製造芯物質オメプラゾールマグネシウム 1500g糖球種子 1500gヒドロキシプロピルメチルセルロース 420gエーロシル▲Ｒ▼ 8g精製水 4230g分離層芯物質（上記による） 500gヒドロキシプロピルセルロース 40gタルク 67gステアリン酸マグネシウム 6g精製水 800gエンテリックコーティング層分離層で被覆されたペレット（上記による） 500gメタクリル酸共重合体 200gクエン酸トリエチル 60g精製水 392gオメプラゾールマグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの一部およびエーロシル▲Ｒ▼を、乾式混合して粉末を形成する。糖球種子（0.25〜0.4mm）を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液（６Ｗ／Ｗ％）を噴霧しながら、遠心流動コーティング顆粒機中において、層形成する。製造した芯物質は、乾燥しそして遠心流動コーティング顆粒機中において分離層で被覆する。流動床装置は、エンテリックコーティング層形成に対して使用する。実施例15二酸化珪素種子を有しているエンテリックコーティング層を有するペレットの製造芯物質オメプラゾールマグネシウム 8.00kg二酸化珪素 8.00kgヒドロキシプロピルメチルセルロース 1.41kg硫酸ラウリルナトリウム 0.08kg精製水 28.00kg分離層芯物質（上記による） 10.00kgヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.80kg精製水 10.00kgエンテリックコーティング層分離層で被覆されたペレット（上記による） 300gメタクリル酸共重合体 124gポリエチレングリコール400 25gモノ−およびジグリセリド（NF） 3gポリソルベート80 1g精製水 463g懸濁液層形成を、流動床装置中で遂行する。オメプラゾールマグネシウムを、溶解した結合剤および界面活性剤を含有する水懸濁液から、二酸化珪素種子上に吹付ける。製造した芯物質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を使用して、流動床装置において分離層で被覆する。メタクリル酸共重合体、モノ−およびジグリセリド、ポリエチレングリコール400およびポリソルベートからなるエンテリックコーティング層は、流動床装置中において、分離層で被覆されたペレット上に吹付けされる。実施例16エンテリックコーティング層を有するペレットの製造エンテリックコーティング層分離層で被覆されたペレット（実施例13に 500gおけるようにして製造しそして実施例13におけるような組成を有している）メタクリル酸共重合体 250gポリエチレングリコール6000 75gモノ−およびジグリセリド（NF） 12.5gポリソルベート80 1.2g精製水 490g実施例17エンテリックコーティング層を有するペレットの製造エンテリックコーティング分離層で被覆されたペレット（実施例１に 500gおけるようにして製造しそして実施例１におけるような組成を有している）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ 250gレートセタノール 50gエタノール（95％） 1000gアセトン 2500g実施例18エンテリックコーティング層を有するペレットの製造芯物質オメプラゾール 225gマンニール 1425gヒドロキシプロピルセルロース 60g微小結晶性セルロース 40g無水のラクトース 80g硫酸ラウリルナトリウム 5gリン酸水素二ナトリウム二水和物 8g精製水 350g分離層芯物質（上記による） 300gヒドロキシプロピルセルロース 30gタルク 51gステアリン酸マグネシウム 4gエンテリックコーティング層分離層で被覆されたペレット（上記による） 300gメタクリル酸共重合体 140gクエン酸トリエチル 42gモノ−およびジグリセリド（NF） 7gポリソルベート80 0.7g芯物質を製造する乾燥成分を、混合機中でよく混合する。顆粒液を添加しそして混合物を混練しそして顆粒して適当な稠度にする。湿潤塊を押出し機のスクリーンを通して押出しそして顆粒を球状化機中で球状形態に変換する。芯物質を、流動床装置中で乾燥しそして適当な粒子の大きさの範囲、例えば0.5〜1.0mmに分類する。製造した芯物質は、上記諸例に記載したようにして、分離層およびエンテリックコーティング層で被覆する。活性物質の製造上記実施例において使用されたオメプラゾールマグネシウムは、WO／SE 94／00680に記載されている方法により製造され、オメプラゾールはEP-A1 0005129に記載されている方法によって製造されそしてオメプラゾール塩の単一のエナンチオマーはWO／SE 94／00509に記載されているようにして製造される。これらの文献は、参照として本明細書に加入する。 少なくとも１種の抗菌化合物と一緒に酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含有する経口用の医薬剤形であって、その剤形が、（ａ）多単位打錠剤形であり、（ｂ）当該酸感受性プロトンポンプ阻害剤は、エンテリックコーティング層で被覆された個々のペレットの形態であり、（ｃ）当該抗菌化合物は、個々のペレットを被覆しているエンテリックコーティング層によって前記プロトンポンプ阻害剤と分離されている抗菌化合物の顆粒の形態であり、（ｄ）個々のペレットを被覆しているエンテリックコーティング層は、可塑化したエンテリックコーティング層物質からなり且つ抗菌化合物の顆粒および場合によっては医薬的に許容しうる賦形剤の成分と一緒のペレットの打錠が個々にエンテリックコーティング層を有するペレットの酸抵抗性に有意に影響しないような機械的性質を有する、形態であることを特徴とする上記の剤形。 剤形が酸感受性プロトンポンプ阻害剤および１種の抗菌化合物を含有する請求項１記載の打錠した剤形。 剤形が酸感受性プロトンポンプ阻害剤および２種の抗菌化合物を含有する請求項１記載の打錠した剤形。 プロトンポンプ阻害剤がオメプラゾール、そのアルカリ金属塩またはその単一のエナンチオマーまたはそのアルカリ金属塩である請求項１記載の打錠した剤形。 プロトンポンプ阻害剤が（Ｓ）−オメプラゾールマグネシウム塩である請求項１記載の打錠した剤形。 プロトンポンプ阻害剤がランソプラゾールまたはその単一のエナンチオマーまたはそのアルカリ金属塩である請求項１記載の打錠した剤形。 抗菌化合物がクラリスロマイシンおよび（または）メトロニダゾールである請求項２〜６の何れかの項記載の打錠した剤形。 抗菌化合物がアモキシシリンおよび（または）クラリスロマイシンまたはメトロニダゾールである請求項２〜６の何れかの項記載の打錠した剤形。 医薬的に活性な化合物に加えて医薬的に許容しうる錠剤賦形剤を含む請求項１記載の打錠した剤形。 プロトンポンプ阻害剤の量が10〜80mgの範囲にありそして抗菌化合物の量が100〜900mgの範囲にある請求項１記載の打錠した剤形。 プロトンポンプ阻害剤の量が20〜40mgの範囲にありそして抗菌化合物の量が250〜650mgの範囲にある請求項１記載の打錠した剤形。 多単位錠剤が、それぞれの層が異なる活性物質を含有する二つの分離した層からなる請求項１記載の打錠した剤形。 個々にエンテリックコーティング層を有するペレットの酸抵抗性が、多単位打錠剤形への個々のペレットの圧縮中に10％より大きく減少しない請求項１記載の打錠剤形。 プロトンポンプ阻害剤を含有する個々のペレットが、エンテリックコーティング層の前に適用された分離層を含む請求項１記載の打錠した剤形。 個々のペレットを被覆している可塑化したエンテリックコーティング層が20〜50重量％の可塑剤を含む請求項１記載の打錠した剤形。 個々にエンテリックコーティング層を有するペレットを、さらに医薬的に許容しうる賦形剤からなるオーバーコーティング層で被覆する請求項１記載の打錠した剤形。 個々のペレットがプロトンポンプ阻害剤で層形成した種子、場合により分離層およびエンテリックコーティング層からなる請求項１記載の打錠した剤形。 多単位錠剤が分割できるものである請求項１記載の打錠した剤形。 多単位錠剤が水性液体中で個々にエンテリックコーティング層を有するペレットの懸濁液に分散できるものである請求項18記載の打錠した剤形。 哺乳動物およびヒトのHelicobacter感染に関連した疾患の治療に使用する請求項１〜19の何れかの項記載の打錠した剤形。 疾患が哺乳動物およびヒトのHelicobacter感染に関連した胃の疾患である請求項20記載の打錠した剤形。 哺乳動物およびヒトにおけるHelicobacter感染に関連した疾患の治療用の医薬を製造するための請求項１〜19の何れかの項記載の剤形の使用。 哺乳動物およびヒトにおけるHelicobacter感染に関連した胃の疾患の治療用の医薬を製造するための請求項１〜19の何れかの項記載の剤形の使用。 方法が次の（ａ）プロトンポンプ阻害剤を個々にエンテリックコーティング層を有するペレットの形態で製造する、場合によってはエンテリックコーティング層を適用する前に分離層を適用する工程；（ｂ）エンテリックコーティングがされたペレットを調製された抗菌剤の顆粒および場合によっては医薬的に許容しうる錠剤賦形剤と混合する工程；（ｃ）上記混合物を乾燥する工程；および（ｄ）個々にエンテリックコーティング層を有するペレットを被覆しているエンテリックコーティング層の酸抵抗性の有意な変化なしに、混合物を多単位錠剤に圧縮する工程；からなることを特徴とする多単位打錠剤形中に酸感受性プロトンポンプ阻害剤および１種または２種以上の抗菌化合物を含有する打錠した剤形の製造方法。