生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_分配剤としてカプリル酸ナトリウムを用いる低温アルブミン分画 |
| 出願番号： | 1995218235 |
| 年次： | 2007 |
| IPC分類： | A61K 38/16,A61K 35/14,A61K 38/55,C07K 14/76 |
特許情報キャッシュ
ロバート・エイ・テノルド JP 3874029 特許公報(B2) 20061102 1995218235 19950804 分配剤としてカプリル酸ナトリウムを用いる低温アルブミン分画 バイエル・コーポレーシヨン 591097333 ＭＩＬＥＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ 小田島 平吉 100060782 ロバート・エイ・テノルド US 288180 19940810 20070131 A61K 38/16 20060101AFI20070111BHJP A61K 35/14 20060101ALI20070111BHJP A61K 38/55 20060101ALI20070111BHJP C07K 14/76 20060101ALN20070111BHJP JPA61K37/04A61K35/14 BA61K37/64C07K14/76 A61K 38/16 欧州特許出願公開第０４５２７５３（ＥＰ，Ａ１） 9 1996176010 19960709 11 20020731 齋藤 恵 【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は、一般に、血漿より得られる治療用タンパク質溶液を製造すること、そして、より具体的には、選択的に安定化された血清または血漿からの動物もしくはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、α−１プロテアーゼ・インヒビター（α−１ ＰＩ）、および抗トロンビンＩＩＩ（ＡＴ ＩＩＩ）を製造することを伴う。【０００２】【従来の技術】アルブミン製造中に、不必要なタンパク質を不溶化するために、エタノール、温度、ｐＨ、タンパク質濃度、イオン強度、および時間を利用するコーン（Ｃｏｈｎ）分画法は、１９４６年に最初に公表され、血漿処理に関する米国における主要な方法として残っている。Cohn et al., J. Am. Chem. Soc. 68, 459 (1946)。その後、T. Gereloughによるコーン分画法での９５％エタノールの使用は、必要な工程の容量を大きく減少させ、それによって、対応する製造コストを低下させた。また、Gereloughの方法は、血漿分画に関して米国で承認された基準法である。米国特許第2,710,294号；第2,710,293号（1955）。欧州においては、H. Nitschamann およびP. Kistler が、アルブミン処理のより短い方法を記述している。しかしながら、得られる生産物は、その処理時間の間に、米国政府機関によって課せられた規制ガイドラインを満足することができなかった。Vox Sang.,5, 272 (1960)。【０００３】米国における血漿分画法は、Cohnらによる１９４６年発表以来、コーン技術を使用してきた。その結果、２０年以上もの間、製造者らに、そのほかのアルブミン分画技術を検証する興味も必要性も持たせなかった。M. Steinbuch, Vox Sang., 23, 92 (1972)。さらに、慣用的分画技術により、成功裏に、低温殺菌して（６０℃で１０時間加熱することによって）ウイルスを不活化し得たアルブミンが製造されたので、アルブミン製造者らの間では、そのほかの、改良された分画法を探求する動機も注力もなかった。【０００４】次いで、１９７２年に、M. Steinbuchは、沈殿を通して血漿タンパク質を分離するために、エタノール以外の数種の試薬の性能を検査した。出発物質としてコーン画分ＩＩＩを用いて、Steinbuchは、従来、アルブミンの安定化（M. Steinbuch, Vox Sang. 23: 92-106, 1972, Yu L. Hao,米国特許第4,222,934号, 1980）、ならびにその後、脂質包膜ウイルスの不活化に使用されてきたカプリル酸の沈殿能を研究した。Seng et al.,米国特許第4,939,176号 , 1990。これらの研究の結果、科学者らは、後に、ＩｇＧ，ＩｇＡ、α−１酸性糖タンパク質およびプレアルブミンを精製するための数種の技術を開発し、近年、沈殿反応が、温度とｐＨに高く依存することを発見した。【０００５】ヒト免疫グロブリンの調製に際して、カプリル酸は、温度やイオン強度のようなパラメーターが最適化される限り、ｐＨ４．８におけるほとんどの血漿タンパク質の効果的な沈殿剤であると、一般に認識されている。Steinbuch et al., Preparative Biochemistry, 3(4), 363-373 (1973)。したがって、Steinbuchらは、カプリル酸を用いる哺乳動物血清からのＩｇＧ分離法を発表し、広範囲の非免疫グロブリン沈殿が、やや酸性側ではあるがｐＨ４．５以下ではないｐＨで、最も良好に得られることを見出だした。Steinbuch et al., Arch. Biochem. Biophys., 134, 279-294 (1969)。Habeeb らは、カプリル酸沈殿を用いて、凝集体、プラスミンおよびプラスミノーゲンを含まず；抗補体活性の低い；そして貯蔵中安定な血漿より得られるＩｇＧを得た。Preparative Biochemistry, 14(1), 1-17 (1984)。また、ＩｇＡは、ｐＨ４．８で存在するカプリル酸によるＩｇＡ溶解度に基づき、コーン画分ＩＩＩからの決められた手順の分画副産物として調製された。Pejaudier et al., Vox Sang. 23, 165-175 (1972)。その上、画分ＩＩＩは、ＩｇＭに富む血漿画分を得るための出発材料を提供する。【０００６】また、カプリル酸ナトリウムは、アルブミンを精製するために使用されてきた。これらの方法によれば、カプリル酸ナトリウムは、血漿処理のために添加され、その処理工程が高温にさらされる時にアルブミンを保護する。極端な温度は、処理工程のグロブリンを変性するだけでなく、しばしば、不純物 ネオ抗原を生じる。Schneider et al., 米国特許第4,156,681号(1979); Institute Merieux, 米国特許第3,992,367号。【０００７】また、コーン画分ＩＩＩは、カプリル酸で処理されて、セルロプラスミン、すなわち血漿の銅輸送を促進するα−グロブリンを沈殿させる。セルロプラスミンを得るために、この技術を用いることは、エタノールもしくはアセトンを必要とする変性段階を避けられたが、この方法によっては、ウマ、ラバ、ウサギ、ヤギ、ヒツジおよびヒヒ血漿からのみ得られてきた。M. Steinbuch, Vox Sang. 23, 92-106 (1972)。【０００８】近年、技術および特許文献は、安定化剤としてカプリル酸ナトリウムを組み込む種々のアルブミン製造法、およびカプリル酸沈殿を伴って、血漿のコーン画分ＩＩＩから免疫グロブリンを得る精製技術を含んでいる。しかしながら、本発明者らは、不必要なグロブリンと製造デブリからアルブミンを分離するために、アルブミン製造中に分配剤（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）としてカプリル酸ナトリウムを用いることの開示については知らない。【０００９】【発明が解決しようとする課題】予期しないことに、また、本発明者らは、エタノール沈殿剤を用いる代わりに、カプリル酸ナトリウムを用いて不要物質からアルブミンを分配するアルブミン製造に、大きな優位性を見出だした。第１に、カプリル酸ナトリウム分配法は、慣用的アルブミン製造方法を短縮し、生産物の取扱を減少し、それによって、アルブミン回収量を２５％またはそれ以上改善する。得られるアルブミン収量は、本質的にアルミニウムを含まず、９７％またはそれ以上のモノマーレベルを示す。第２に、カプリル酸分配法は、アルブミン製造の完了に必要な時間を著しく減少し、かくして、装置関連の製造コストを、少なくとも６５％低下する。第３に、カプリル酸分配法は、コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩからのα−１ＰＴおよびＡＴ−ＩＩＩ収量を改善し、血漿生産物の慣用的製造方法よりも、一般に、よりエネルギー効率が高い。最後に、そして多分最も重要なことは、カプリル酸分配法は、エタノール使用量を著しく減少し、アルブミン製造でのアセトンの使用を完全に排除し、その結果、有毒な、そして環境的に有害な残留溶剤によって、われわれの環境が汚染されるのを大きく回避することになる。本発明者らの発見は、以下において詳細に議論され、例証される。【００１０】【課題を解決するための手段】本発明は、分配剤としてカプリル酸ナトリウムを用いて、実質的に単量体で、アルミニウム不含のアルブミンを製造する方法を提供する。【００１１】カプリル酸ナトリウムの使用は、コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩまたは画分ＩＶ−１のいずれかの流出液（ｅｆｆｌｕｅｎｔ）段階における慣用的な血漿分画法を不要にする。本発明によれば、カプリル酸ナトリウムは、目的のアルブミン、および不要な非アルブミンタンパク質と不純物を含むコロイド状流出液材料に添加される。【００１２】温度およびｐＨを上昇した後、次に、混合液を、約６時間インキュベートし、カプリル酸ナトリウムを分配剤として作用させて、コロイド溶液を破壊することによって、アルブミンを含む上澄液、および不要な非アルブミンタンパク質（例えば、グロブリン）と製造デブリを含む分散相にする。次いで、カプリル酸ナトリウム処理された懸濁液を遠心し、濾過を助けるためにＤＥＡＥセファデックスを添加する。次に、その懸濁液を濾過し、１２％タンパク質まで限外濾過し、０．０２Ｍカプリル酸ナトリウムによってダイアフィルトレーションし、回収し、そして滅菌濾過用のバルクとする。滅菌バルクが無菌試験を通過した場合には、そのアルブミンを、最終容器に注入する。【００１３】用語の定義１． 分配剤（Ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ Ａｇｅｎｔ）は、本明細書で用いる場合には、アルブミン製造中に血漿タンパク質混合液に添加される場合に、２つの分離相：アルブミンを含む上澄液およびα−とβ−グロブリンを含む凝集したタンパク質粒子を含む乳光を呈する分散相：からなる懸濁コロイドを生じる物質を意味する。【００１４】２． 沈殿剤（Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔ）は、本明細書で用いる場合には、アルブミン製造中に血漿タンパク質混合液に添加される場合に、溶液のｐＨが特定の範囲にある時に 溶液物質を可逆的に不溶化することができる物質を意味する。【００１５】３． 非アルブミンタンパク質は、本明細書で用いる場合には、全ての非アルブミンタンパク質、主として、α−、β−およびγ−グロブリン、ならびに酸性糖タンパク質を意味する。【００１６】４． 製造デブリ（Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｄｅｂｒｉｓ）は，本明細書で用いる場合には、非タンパク質性不純物を意味し、主として、アルミニウムのような多価金属イオン、およびエタノールのような製造溶媒を含む。【００１７】５． アルブミン含有液は、本明細書で用いる場合には、コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩ流出液、またはコーン画分ＩＶ−１流出液のいずれかを意味する。【００１８】【発明の実施の形態】材料および方法材料：１．本発明の出発材料、コーン画分ＩＶ−１流出液は、慣用的コーン血漿分画法にしたがって生産され、そしてMiles Inc. in Clayton, North Carolinaによって分画された給源血漿から得られた。【００１９】２．給源血漿は、Milesの現在のスクリーニング法により完全にスクリーニングされた血漿から生産されたが、Miles のライセンスを受けたClayton, North Carolina施設内で行われた。【００２０】３．最終的に加熱されたサンプルのみが、この方法を支持するために評価された。当業者は、低温殺菌の最終処理中のタンパク質シフトが、今日の試験方法論を用いても予想され得ないことを理解する。【００２１】４．ＣＢＥＲおよび外国政府の規制によって要求される試験は、最終容器試験基準を提供する。【００２２】方法：１．純度決定Ａ．酢酸セルロース電気泳動（ＣＡＥ）法が、アルブミン以外のタンパク質の存在に対して用いられた。【００２３】Ｂ．高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）が、凝集体の存在、および他のタンパク質の分子量を決定するために使用された。【００２４】Ｃ．アルブミン濾液濁度は、Ｈａｃｈ比濁計を用いてＮａｔｉｏｎａｌ Ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ Ｕｎｉｔｓで測定された。【００２５】【実施例】（実施例１）改良アルブミン製造法は、４つの基本的コーン分画段階により開始する。第１には、ヒト血漿を、貯蔵し、融解し、遠心する。形成された低温沈殿物が集められ、因子ＶＩＩＩ濃厚液を生産するために処理されるが、その間、酢酸バッファーｐＨ４．０（バッファーＡ）を含む９５％エタノールを添加しながら、流出液（ｅｆｆｌｕｅｎｔ）の温度を約−２℃に下げる。【００２６】アルコール添加が完了すると、得られる懸濁液、コーン分画Ｉは、エタノール約８容量％であり、食塩水または蒸留水で１：５に希釈されてｐＨ７．３になる。血漿フィブリノーゲンの大部分が、２時間の反応時間内に沈殿される。【００２７】画分Ｉ ８％が、遠心されて形成された固形物を除かれる。次いで、流出画分Ｉを、バッファーＡを含むエタノールを徐々に添加して、画分ＩＩ＋ＩＩＩ ２０％にし、そしてその材料の温度を、約−５℃に低下する。最終血漿ｐＨは、約６．８である。約２時間の反応後、画分ＩＩ＋ＩＩＩ ２０％を遠心し、γ−グロブリン画分を含む粗ＩＩ＋ＩＩＩペーストが単離される。このペーストは、その後ＩＧＩＶおよびＩＳＧを製造するために処理される。【００２８】得られるコーン画分ＩＩ＋ＩＩＩ流出液は、次に冷酢酸バッファーにより処理されて、蒸留水で１：１０に希釈された時に約ｐＨ５．２の懸濁液になる。流出液は、約６時間の反応時間インキュベートされ、沈殿と変性を組み込む。次いで、α−グロブリンと他の不溶性タンパク質を回収し、得られる沈殿物を、α−ＩＰＩとＡＴ ＩＩＩの製造に使用する。【００２９】慣用的分画法によれば、さらに、画分ＩＶ−１流出液を処理して、主として、熱に不安定なα−およびβ−グロブリンを除いて、コーン画分ＩＶ−４にし、次いで、アセトン乾燥、凍結乾燥、薄膜蒸発、または限外およびダイアフィルトレーションの前に、４回の続くエタノール沈殿をへる。【００３０】本発明によれば、カプリル酸ナトリウムは、次に、コーン画分ＩＶ−１流出液に添加され、それが、湿潤性を変え、α−およびβ−グロブリンを不溶化するか、これらの不要なタンパク質からアルブミンを分配する。また、カプリル酸ナトリウムは、抗ウイルス剤としても作用し、その上、アルブミンの機械的分離を可能にする。【００３１】カプリル酸ナトリウムをリットル当たり約１０ｇ、画分ＩＶ−１流出液に添加し、同時に溶液ｐＨを約５．４〜５．８に上昇しつつ、約２５〜３５℃に加温する。反応は、６時間以上で完了するが、その間ｐＨを、５．３〜５．６、好ましくは５．４に維持する。【００３２】溶液の温度を上げることは、カプリル酸ナトリウムの溶解を助け、反応を完結させる。約５．４より低いｐＨレベルは、好適なｐＨ未満のアルブミンの等電点範囲に近づき、その結果、アルブミンの損失を生じるので、ｐＨを高めることは、アルブミンの回収を改善する。しかしながら、約５．８を超える高いｐＨレベルは、熱に不安定なグロブリンを可溶化するであろうし、そのために、それらが最終産物へ逃げるのを許すことになる。カプリル酸ナトリウム添加に続く全インキュベーション時間は、約６時間である。【００３３】次いで、カプリル酸ナトリウム処理溶液を、細菌の増殖を阻止するために、約１８℃か、それ以下に低く冷却し、遠心する。その後、ＤＥＡＥセファデックス約１ｇを、濾過を助けるために流出液に添加する。次いで、カプリル酸流出液を、深さ０．２ミクロン・メンブランフィルターを通して清澄化し、ＤＥＡＥ濾液を調製する。（図１、参照）。次いで、得られる濾液ｐＨを、炭酸ナトリウムで中性（ｐＨ６．８〜７．２）まで上げる。【００３４】慣用的方法によれば、酸性濾液ｐＨを中性に上げると、溶液の濁度は改善される。濁度レベル１２ＮＴＵおよびそれ以上は、通常ｐＨ５．５で起き、ｐＨを５．５以上に上げる場合には、約８ＮＴＵまで減少する。この減少は、混入するグロブリンの等電点から離れることによって起きる。【００３５】しかしながら、本発明によれば、ＤＥＡＥ濾液濁度は、約３ＮＴＵまたはそれ以下であり、ｐＨが、６．８まで上昇されると、６０℃で１０時間以上の後でも顕著な濁度レベルの変化はない。【００３６】したがって、カプリル酸ナトリウム処理濾液のｐＨを中性まで上げることは、濁度レベルには影響を与えない。むしろ、カプリル酸ナトリウム処理ＩＶ−１流出液から得られる濾液は、カプリル酸ナトリウムによるインキュベーション後の混入物グロブリンは実質的に不含であるので、高いｐＨにおいてさえも、濁度レベル５ＮＴＵまたはそれ以下を維持する。【００３７】次に、ＤＥＡＥセファデックス清澄化濾液は、Ｒｈｏｍｉｃｏｎ型限外濾過器で限外濾過され、金属混入物、エタノールおよび塩類を除去するために、カプリル酸ナトリウム ダイアフィルトレーションバッファーの少なくとも７容の交換量に対してダイアフィルトレーションされる。ダイアフィルトレーションバッファーは、最終容器のアルブミン濃度に従って調製される。例えば、目的の最終アルブミン濃度が２５％である場合には、０．０２Ｍカプリル酸ナトリウムのダイアフィルトレーションバッファーが使用される。もし最終アルブミン濃度が５％である場合には、０．００４Ｍカプリル酸ナトリウムのダイアフィルトレーションバッファーが必要である。分子量３０，０００（ＭＷＣＯ）限外濾過媒体を用いると、優れたフラックス速度を与える。【００３８】次いで、アルブミンを、慣用の技術を用いて限外濾過して、目的の最終容器アルブミン濃度を達成する。目標の濃度は、ダイアフィルトレーションバッファーによる装置の洗浄を可能とし、その後、最終アルブミン濃度２５％、２０％、７％または５％を得るのに十分であらねばならない。最後に、その濃縮液を無菌濾過し、放出テスト（ｒｅｌｅａｓｅ ｔｅｓｔｉｎｇ）のためにバルクにされ、最終容器に注入される。【００３９】本発明に影響を与える多くの条件には、温度、ｐＨ、カプリル酸ナトリウム濃度および反応時間がある。コーン画分流出液ＩＶ−１について、一定時間における１つのパラメーターを変化させて１つの実験が行われ、カプリル酸反応の理想温度を確立した。温度範囲２０℃が試みられ、濁った最終容器を生産することを発見した。また、大きなアルブミン容量を処理するには、反応を完了するために要する時間を変化する必要があるので、反応時間６時間は任意に決定された。【００４０】本発明は、前述の試験、およびアルブミンに対する熱の影響に依存された。【００４１】（実施例２）ベンチロットは、コーン画分ＩＶ−１流出液の１００〜２００リットルからなった。数回のベンチロットを処理して、望ましいパラメーターを得た。最終受入試験は、アルブミンを６０℃で１０時間加熱後の濁度に基づいた。【００４２】アルブミンのスケールアップロットは、コーン画分ＩＶ−１から処理された。このロットにおいては、コーン画分ＩＶ−１流出液１１００リットルが、実施例１記載の方法を用いて処理されて、２５％アルブミンの最終容器を得た。【００４３】結果本明細書記載の方法は、スケールアップにより次のデータを得た：タンパク質濃度： ２４，０３％タンパク質ＣＡＥ： １００％アルブミンｐＨ： ６．７８熱安定性 並列（５０時間 ＠５７）： パスアルブミン： ７．５３ｐｐｂＰＫＡ： 対照の１％クエン酸： ５ｐｐｍ未満濁度： ２．６ＮＴＵナトリウム： １５２Ｍｅｑ／ＬＨＰＬＣ：モノマー： ９７．５８％ダイマー： ２．４２％粘度： ７．９８ＣＰＳ密度： １．０６９９発熱物質（ウサギ３匹）：０．２ 全部の総計カプリル酸： ０．０８６Ｍ 選択的に結合＊＊ ２容のＣＷＦＩダイアフィルトレーションは、このレベルを約０．０７モルに低下するであろう。【００４４】【発明の効果】本発明者らは、ヒト血清アルブミン、広く使用される治療剤は、カプリル酸ナトリウムを使用して、アルブミンを不要なタンパク質や製造デブリから分配することによって、より速やかに、より効率的にそしてより安価に製造することができることを例証した。さらに、本明細書に記載のカプリル酸ナトリウムアルブミン分画法は、アセトンのような溶剤の使用を避け、そのために、化学溶剤による環境汚染を回避し；製造と装置のコストを低減し；アルブミン最終容器の製造時間を短縮し；そしてアルブミン、ならびにα−１ ＰＩおよびＡＴ ＩＩＩのようなその他の血漿由来の生産物の収量を増大する。【００４５】さらに、本発明者らは、アルブミンが、最終アルブミン溶液に保持されるカプリル酸ナトリウムの量を、分子誘引を通して自然に選択し、結合することを発見した。カプリル酸ナトリウムの添加に続いて、アルブミン溶液の濁度レベルは、その後の濾過、限外濾過、ダイアフィルトレーション、および６０℃１０時間の低温殺菌の後でさえも、５ＮＴＵ以下に留まる。その結果、カプリル酸ナトリウムは、カプリル酸ナトリウム添加後の低い濁度レベルによって証明されるように、製造工程中の生産物の安定性を高め；そして最後の高熱の低温殺菌（ｐａｓｔｅｕｒｉｚａｔｉｏｎ）中の熱分解からアルブミンを保護して、長期間の貯蔵中の濁度上昇を防ぐ。【００４６】慣用的アルブミン製造法は、アルブミンを安定化するために、通常は、アセチル−ｄｌ−トリプトファン、疑似発がん物質、または塩化ナトリウムを用いる。しかしながら、トリプトファンのみならず、塩化ナトリウムも、短くも、また長期にもアルブミン安定性を高めることはできない。アルブミンは、トリプトファンに結合しないが、それにもかかわらず、トリプトファンは、高温に晒される間、アルブミンの元のままの構造を保護する。反対に、アルブミンは、塩化ナトリウムに強固に結合するが、塩化ナトリウムは、高温に晒される間、アルブミンを保護することはできない。したがって、不必要な物質からアルブミンを分配することに加えて、カプリル酸ナトリウムは、製造工程の間も、その後も、アルブミンの安定性を改善し、維持する両面の機能に役立つている。【００４７】前記の実施例と議論に照らして、当事者には、本発明のいくつかの有力な修飾と改変を生じるであろう。したがって、本実施例は、本発明の単なる例示を提供するに過ぎず、次の請求範囲によってのみ限定されるべきである。【００４８】本発明の特徴および態様は以下のとおりである。【００４９】１． 血漿タンパク質の混合液から血漿由来の治療用溶液を調製する方法であって、非アルブミンタンパク質および不純物製造デブリからアルブミンを分離するために、分配剤としてカプリル酸ナトリウムを使用する段階を含む改良法。【００５０】２． 血漿由来の治療用溶液が、アルブミン溶液、α−１プロテアーゼ・インヒビター、および抗トロンビンＩＩＩを含む、第１項記載の方法。【００５１】３． 非アルブミンタンパク質が、γ−、α−およびβ−グロブリン、ならびに酸性糖タンパク質を含む溶液から選ばれる、第１項記載の方法。【００５２】４． 製造デブリが、多価金属イオンおよび溶剤を含む、第１項記載の方法。５． カプリル酸ナトリウムが、温度範囲約２０〜３０℃でアルブミン含有溶液に添加される、第１項記載の方法。【００５３】６． アルブミン含有溶液のｐＨが、約５．２５〜５．６である第１項記載の方法。【００５４】７． カプリル酸ナトリウムが、約０．０４Ｍ〜０．０８Ｍの範囲の量で、アルブミン含有溶液に添加される、第１項記載の方法。【００５５】８． カプリル酸ナトリウム処理された溶液において、約２〜８時間の間インキュベートされる、第１項記載の方法。【００５６】９． ｐＨレベル約５．４〜５．６にもたらされたアルブミン含有溶液が、温度約２０〜３０℃に上げられ、そしてカプリル酸ナトリウムが、約０．０４Ｍ〜０．０８Ｍの濃度になるまで添加され、そして約２〜８時間の間インキュベートされる、第１項記載の方法。【００５７】１０．血漿タンパク質の混合液が、コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩ流出液か、コーン画分ＩＶ−１流出液のいずれかを含む、第１項記載の方法。【００５８】１１．血漿タンパク質混合液が、コーン画分ＩＶ−１流出液を含む、第１項記載の方法。【００５９】１２．血漿タンパク質の混合液が、コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩ流出液を含む、第１項記載の方法。【００６０】１３．アルブミン含有溶液が、ｐＨ約５．４にもたらされ、約３０℃に加熱され、約０．０６Ｍカプリル酸ナトリウムにより処理され、そして約６時間インキュベートされる、第９項の方法。【００６１】１４．第１項の方法に従って作製されるアルブミン生産物。【００６２】１５．医薬的に受容できる担体中の第１４項の生産物。【００６３】１６．静脈投与に好適な第１５項の生産物。【００６４】１７．アルブミンの濃度範囲０〜２０ｐｐｂをもつ第１６項の生産物。【００６５】１８．アルブミンを、約１〜４０重量％含む、第１７項の生産物。【００６６】１９．ｐＨ５．４〜５．６をもつ第１８項の生産物。【図面の簡単な説明】【図１】本発明の方法と従来技術の方法の流れ図をそれぞれ示す。（Ａ）が従来技術で、（Ｂ）が本発明の方法である。 血漿タンパク質の混合液からアルブミン溶液を調製する方法であって、（ａ）該混合物と、分配剤として用いるカプリル酸ナトリウムをｐＨ５．２５〜５．６において接触させてα−、β−およびγ−グロブリンならびに酸性糖タンパク質からアルブミンを分離する工程、（ｂ）工程（ａ）のアルブミンを非アルブミン相から分離する工程、および（ｃ）工程（ｂ）で得られた分離されたアルブミンについてバッファー交換を行って製造デブリを除去する工程、を含んでなる上記方法。 製造デブリが、多価金属イオンおよび溶媒を含んでなる、請求項１記載の方法。 カプリル酸ナトリウムが、温度範囲２０〜３０℃でアルブミン含有溶液に添加される、請求項１記載の方法。 カプリル酸ナトリウムが、０．０４Ｍ〜０．０８Ｍの量で、アルブミン含有溶液に添加される、請求項１記載の方法。 カプリル酸ナトリウムで処理された溶液において、２〜８時間の間インキュベートされる、請求項１記載の方法。 アルブミン含有溶液をｐＨレベル５．４〜５．６にし、温度２０〜３０℃に上げ、そしてカプリル酸ナトリウムが、０．０４Ｍ〜０．０８Ｍの濃度になるまで添加し、そして２〜８時間の間インキュベートすることを特徴とする請求項１記載の方法。 血漿タンパク質の混合液が、コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩ流出液か、あるいはコーン画分ＩＶ−１流出液のいずれかを含む、請求項１記載の方法。 アルブミン含有溶液を、ｐＨ５．４にし、３０℃に加熱し、０．０６Ｍのカプリル酸ナトリウムにより処理し、次いで６時間インキュベートすることを特徴とする、請求項６記載の方法。 バッファー交換が、カプリル酸ナトリウムバッファー溶液を用いるダイアフィルトレーションにより実施される請求項１記載の方法。