生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_シリルエーテル化合物のシリル基の除去方法 |
| 出願番号： | 1994017356 |
| 年次： | 2007 |
| IPC分類： | C07D 477/00,C07D 499/861,C07D 499/897,C07F 7/18 |
特許情報キャッシュ
金子 彰 賀来 敏 石黒 正路 中塚 隆 JP 3970340 特許公報(B2) 20070615 1994017356 19940214 シリルエーテル化合物のシリル基の除去方法 アスビオファーマ株式会社 503062312 日本曹達株式会社 000004307 社本 一夫 100089705 増井 忠弐 100076691 小林 泰 100075270 千葉 昭男 100080137 富田 博行 100096013 金子 彰 賀来 敏 石黒 正路 中塚 隆 JP 1993024245 19930212 20070905 C07D 477/00 20060101AFI20070816BHJP C07D 499/861 20060101ALI20070816BHJP C07D 499/897 20060101ALI20070816BHJP C07F 7/18 20060101ALI20070816BHJP JPC07D487/04 134C07D499/00 FC07F7/18 A C07D 477/00 C07D 499/861 C07D 499/897 C07F 7/18 CA(STN) REGISTRY(STN) WPIDS(STN) 特開昭６３−１６２６９４（ＪＰ，Ａ） 特開平０６−２３４６７５（ＪＰ，Ａ） 特開平０６−２１１７０３（ＪＰ，Ａ） Tetarahedron Letters，１９８５年，Vol.26, No.44，pages 5393-5396 J. Org. Chem.，１９８７年，Vol.52，pages 564-569 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，１９９４年，Vol.4, No.11，pages 1345-1346 PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS，SECOND EDITION，pages 68-86 2 1995070126 19950314 15 20010119 山田 拓 【０００１】【産業上の利用分野】本発明は、シリルエーテル化合物からシリル基を除去する方法に関する。【０００２】【従来の技術】従来、シリルエーテル化合物からのシリル基の除去方法としては、（１）テトラヒドロフラン等の有機溶媒中に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ｎ−Ｂｕ4ＮＦ）等の４級アンモニウムのフッ化物を作用させる方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，６１９０）、（２）アセトニトリル等の無水の有機溶媒または含水有機溶媒中で鉱酸または有機の強酸を作用させる方法（特開平１−８３６３３号公報）、（３）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（ＮＢＳ）を作用させる方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８０，２３４）、（４）水またはアルコール等の溶媒中でアルカリ金属の硫酸水素塩を作用させる方法（特開昭６２−１２０３２５号）、（５）酢酸水溶液を作用させる方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，６１９０）、（６）過剰のフッ化カリウム・２水和物と過剰のテトラブチルアンモニウムクロリドとをアセトニトリル中で反応させる方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９７９，５１４−５）、等の方法が知られている。【０００３】【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の方法に於いて、４級アンモニウムのフッ化物を作用させる方法や過剰のフッ化カリウム・２水和物と過剰のテトラブチルアンモニウムクロリドとをアセトニトリル中で反応させる方法は、ｎ−Ｂｕ4ＮＦやテトラブチルアンモニウムクロリド等の特殊で比較的高価な試薬をシリルエーテル化合物に対して１当量以上必要とするため経済性の面での欠点を有しており、強酸を用いる反応は、酸に対して不安定な基を有するシリルエーテル化合物に対しては目的とする化合物の収率が低くなるなどの問題点を有している。また、ジメチルスルホキシド中でＮ−ブロモこはく酸イミドを作用させる方法は、酸化を受けやすい基を有するシリルエーテル化合物に対しては使用できない欠点を有しており、アルカリ金属の重硫酸塩を作用させる方法は、プロトン性の溶媒中で不安定な化合物には適用が困難であったり、反応が進行しにくい等の欠点を有している。【０００４】【課題を解決するための手段】かかる実情において、本発明者らは、シリルエーテル化合物からシリル基を除去するに当たり、従来の方法に代わる安価で安全な原料を用いて、酸に対して比較的不安定な物質にも適応できる方法について鋭意研究した結果、有機溶媒中でシリルエーテル化合物とアミン類のフッ化水素塩とを反応させることで容易にシリル基の除去が可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００５】 すなわち、本発明は一般式（Ｉ）【化５】（式中、Ｘは炭素数が１〜３のアルキル基で置換されたメチン、メチレンまたはイオウ原子を示し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なる炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アリール基またはアラルキル基を示し、Ｒ4は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルキルチオ基、置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環低級アルキル基、置換されていてもよい複素環チオ基、置換されていてもよい複素環低級アルキルチオ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールオキシ基または置換されていてもよいアラルキル基を示し、Ｒ5は水素原子またはカルボン酸の保護基を示す。）で表されるシリルエーテル化合物またはその塩を有機溶媒中で、一般式（II）【化６】（式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる炭素数１〜８のアルキル基、アリール基、またはアラルキル基を示し、ｎは各アミンの塩で固有のフッ化水素の数を示す。）で表されるアミンのフッ化水素塩、もしくは、一般式（III） Ｐｙ・ｎ（ＨＦ） （III）（式中、Ｐｙは置換されていてもよいピリジンを示し、ｎは各ピリジンの塩で固有のフッ化水素の数を示す。）で表されるピリジン類のフッ化水素塩と反応させ、一般式（IV）【化７】（式中、Ｘ、Ｒ4およびＲ5は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物を製造することを特徴とするシリルエーテル化合物のシリル基の除去方法を提供するものである。【０００６】一般式（Ｉ）で表されるシリルエーテル化合物において、Ｘは炭素数が１〜３のアルキル基、好ましくはメチル基で置換されたメチン、メチレンまたはイオウ原子を示し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なる、炭素数１〜６、好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基など；炭素数１〜６、好ましくは、炭素数１〜４のアルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基など；アリール基、好ましくは、炭素数６〜１０のアリール基、例えば、フェニル基、クメニル基などまたはアラルキル基、好ましくは、炭素数６〜１０のベンジル基、フェネチル基などを示し、Ｒ4は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルキルチオ基、置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環低級アルキル基、置換されていてもよい複素環チオ基、置換されていてもよい複素環低級アルキルチオ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールオキシ基または置換されていてもよいアラルキル基を示し（ここで、低級とは、好ましくは、炭素数１〜６、特に好ましくは、炭素数１〜４を意味する。好ましい低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。好ましいアリール基の例としては、炭素数６〜１０のアリール基、例えば、フェニル基、クメニル基などが挙げられる。好ましいアラルキル基の例としては、炭素数６〜１０のアラルキル基、例えば、ベンジル基、フェネチル基などがあげられる。これらアルキル基、アリール基またはアラルキル基は、例えば、１またはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メチル基、エチル基などの低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基などの低級アルコキシ基、アセトキシ基もしくはベンゾイルオキシ基などの炭素数２〜１１のアシロキシ基、アミノ基、アミノ低級アルキル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、イミノ低級アルキルアミノ基；後記する複素環基；複素環低級アルキル基などで置換されていてもよい。【０００７】また、複素環基とは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を少なくとも１個有する飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を意味し、その好ましい例としては、窒素原子１〜４個を有する３〜８員、特に好ましくは、５または６員の不飽和単環式複素環基、例えば、ピロリル基、ピロリニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、およびそのＮ−オキシド、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアゾリル基（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基など）、テトラゾリル基（例えば、１Ｈ−テトラゾリル基、２Ｈ−テトラゾリル基など）、ジヒドロトリアジニル基（例えば、４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニル基、２，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニル基など）など；窒素原子１〜４個を有する３〜８員、特に好ましくは、５または６員の飽和単環式複素環基、例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジニル基など；窒素原子１〜５個を有する７〜１２員の不飽和多環式複素環基、例えば、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、テトラゾロピリジル基、テトラゾロピリダジニル基（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル基など）、ジヒドロトリアゾロピリダジニル基など；酸素原子１または２個および窒素原子１〜３個を有する３〜８員、特に好ましくは、５または６員の不飽和単環式複素環基、例えば、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基など）など；酸素原子１または２個および窒素原子１〜３個を有する３〜８員、特に好ましくは、５または６員の飽和単環式複素環基、例えば、モルホリニル基など；酸素原子１または２個および窒素原子１〜３個を有する７〜１２員の不飽和多環式複素環基、例えば、ベンゾキサゾリル基、ベンゾキサジアゾリル基など；硫黄原子１または２個および窒素原子１〜３個を有する３〜８員、特に好ましくは、５または６員の不飽和単環式複素環基、例えば、１，３−チアゾリル基、１，２−チアゾリル基、チアゾリニル基、チアジアゾリル基（例えば、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基など）など；硫黄原子１または２個および窒素原子１〜３個を有する３〜８員の飽和単環式複素環基、例えば、チアゾリジニル基など；硫黄原子１または２個および窒素原子１〜３個を有する７〜１２員の不飽和多環式複素環基、例えば、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基など；酸素原子１または２個を有する３〜８員、特に好ましくは、５または６員の不飽和単環式複素環基、例えば、フラニル基、ピラニル基など；酸素原子１または２個を有する３〜８員、特に好ましくは、５または６員の飽和単環式複素環基、例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基など；硫黄原子１または２個を有する３〜８員、特に好ましくは、５または６員の不飽和単環式複素環基、例えば、チエニル基、およびＳ−オキシドなど；硫黄原子１または２個を有する３〜８員、特に好ましくは、５または６員の飽和単環式複素環基、例えば、テトラヒドロチエニル基、およびＳ−オキシドなどが挙げられる。これら複素環基は、例えば、１またはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メチル基、エチル基などの低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基などの低級アルコキシ基、アリル基、プロペニル基などの低級アルケニル基、アセトキシ基もしくはベンゾイルオキシ基などの炭素数２〜１１のアシロキシ基、アミノ基、アミノ低級アルキル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、イミノ低級アルキル基などで置換されていてもよい。）、さらに具体的には、【化８】などを示し、Ｒ5は水素原子またはカルボン酸の保護基を示す（ここで、カルボン酸の保護基としては、β−ラクタム系化合物の技術分野で通常使用されるものであれば、特に限定されず、カルボキシル基と一緒になってエステルを形成し、加水分解、光分解、酸化、還元などによって、または酵素的に除去されるものを利用でき、その好ましい例としては、つぎのエステルを形成するものが挙げられる。【０００８】すなわち、低級アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）、適当な置換基を少なくとも１つ有していてもよい低級アルキルエステル、例えば、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル［例えば、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−（または２−）アセトキシエチルエステル、１−（または２−または３−）アセトキシプロピルエステル、１−（または２−または３−または４−）アセトキシブチルエステル、１−（または２−）プロピオニルオキシエチルエステル、１−（または２−または３−）プロピオニルオキシプロピルエステル、１−（または２−）ブチリルオキシエチルエステル、１−（または２−）イソブチリルオキシエチルエステル、１−（または２−）ピバロイルオキシエチルエステル、１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル、３，３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１−（または２−）ペンタノイルオキシエチルエステルなど］、低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル（例えば、２−メシルエチルエステルなど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（例えば、２−ヨードエチルエステル、２，２−ジクロロエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステルなど）、低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル［例えば、メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（または２−）メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど］、フタリジリデン（低級）アルキルエステル、または（５−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）（低級）アルキルエステル［例えば、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）エチルエステルなど］；低級アルケニルエステル（例えば、ビニルエステル、アリルエステルなど）；低級アルキニルエステル（例えば、エチニルエステル、プロピニルエステルなど）；適当な置換基を少なくとも１つ有していてもよいアル（低級）アルキルエステル［例えば、ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルエステルなど］；適当な置換基を少なくとも１つ有していてもよいアリールエステル（例えば、フェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステルなど）；フタリジルエステルなどをあげることができる。）。【０００９】一般式（Ｉ）で表されるシリルエーテル化合物の塩とは、慣用の塩であって、塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩などの無機塩基との塩、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）などの有機塩基との塩など；無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、有機酸付加塩（例えば、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩など）などの酸との塩；塩基性または酸性アミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩；分子間または分子内四級塩などを挙げることができる。【００１０】一般式（II）で表されるアミンのフッ化水素塩において、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる、炭素数１〜８、好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など；アリール基、好ましくは、炭素数６〜１０のアリール基、例えば、フェニル基、クメニル基など；アラルキル基、好ましくは、炭素数６〜１０のアラルキル基、例えば、ベンジル基、フェネチル基などまたは水素原子を示し、ｎは各アミンの塩で固有のフッ化水素の数を示し、一般式（III）で表されるピリジン類のフッ化水素塩において、Ｐｙは置換されていてもよいピリジンを示し、ピリジンは前記複素環基について述べた置換基によって置換されていてもよく、ｎは各ピリジンの塩で固有のフッ化水素の数を示す。【００１１】本発明の方法は中性から弱い酸性の条件の下で実施できるため、塩基または強い酸性に対して不安定な出発化合物または生成物にとっては好都合である。従って、本発明の方法によって生成できるアルコール体は一般に高収率で生成される。【００１２】本発明の方法によって除去される適当なシリル基は本特許の請求範囲１項に記載の構成を有し、代表的なシリル基としては、トリアルキルシリル基、アリール（アルキル）アルコキシシリル基、アルコキシジアリールシリル基、トリアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、アリールジアルキルシリル基、トリアラルキルシリル基などが挙げられ、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルヘキシルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、ジメチルクメニルシリル基、トリベンジルシリル基などがあり、アルコールの保護基として実用的なほとんどすべてのシリル基が含まれる。【００１３】本発明が適用できる化合物としては本願特許請求範囲１項に記載の構造を有する化合物であり、これらにはシリルエーテル基と共にカルボニル基やエステル基、アミド基等を有する酸性や塩基性条件に対して過敏な化合物も含まれる。特に好ましい化合物としては一般式（Ｖ）【化９】（式中、Ｒ5は前記と同じ意味を示し、ｍは０または１を示す。）で表されるペネム化合物が挙げられる。【００１４】式（Ｖ）で表される化合物は、特開昭６１−２０７３８７号、特開昭６３−１６２６９４号、ＷＯ９２／０３４４２、ＷＯ９２／０３４４３、ＷＯ９２／０３４４４各公報などに記載の方法によって簡便に合成できる。【００１５】本発明に用いる有機溶媒は、一般式（Ｉ）で表される化合物を溶解し原料および生成物に対し不活性な非プロトン性の溶媒であれば良く、適当な溶媒としては、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エタン、モノクロルベンゼン等の塩素系有機溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類が挙げられ、これらの溶媒どうしや少量の水との混合溶媒も適当な溶媒として挙げられる。【００１６】反応の温度は、室温付近から反応溶媒の沸点までの範囲で選択することができる。【００１７】本発明に用いるフッ化水素塩としては、種々のアミン、ピリジン類のフッ化水素塩で反応が円滑に進行するが、特にトリエチルアミン・３フッ化水素塩とピリジン・ポリフッ化水素塩において反応が良好に進行する。これらフッ化水素塩の使用量は、シリルエーテル化合物に対して１当量以上で反応が完結するが、好ましくは１．１から３．０当量で反応が良好に進行する。【００１８】反応の後処理の方法としては、溶媒が水に難溶の場合にはそのまま反応液を水洗して少過剰のフッ化水素塩を水中に除去するかまたは必要に応じて炭酸水素ナトリウム等の水溶液で水洗を行って中和した後再度水洗し、溶媒を留去した後カラムクロマトグラフィーや再結晶などの単離操作を行うことで目的とするアルコール体を収率良く得ることができる。また、溶媒が水に可溶の場合には、必要に応じて炭酸水素ナトリウムやアンモニア等の塩基で少過剰のフッ化水素塩を中和し析出した結晶を濾別し、水に難溶な溶媒に置換した後水洗し、溶媒を留去した後カラムクロマトグラフィーや再結晶などの単離操作を行うことで目的とするアルコール体を収率良く得ることができる。また、本発明の方法で得られるアルコール体は高収率であるため、カラムクロマトグラフィーや再結晶などの精製を行わなくても次の反応に用いることができる。【００１９】本発明の方法によると、シリルエーテル化合物からシリル基を除去したさいに出発物質の光学活性を保持することが可能である。たとえば、式（Ｖ）で表される化合物の光学活性体である（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステルからシリル基を除去し、（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒドロキシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステルを高い光学純度で得ることが可能であり、本発明はシリルエーテル化合物のシリル基を高収率で除去するばかりでなく光学純度の優れたアルコール体を得るための重要な方法である。【００２０】【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。【００２１】実施例１（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒドロキシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステルの合成【化１０】（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル６．５９ｇ（１５ｍｍｏｌ）をメチルイソブチルケトン１５ｍｌに溶解した後、トリエチルアミン・３フッ化水素塩３．６３ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、撹拌下で４０℃まで昇温し、同温度でそのまま６時間撹拌し反応を完結させた。反応後に水で３回、３％炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．６０ｇ（収率：９４．３％）を得た。【００２２】実施例２（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒドロキシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステルの合成（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル６．５９ｇ（１５ｍｍｏｌ）をトルエン１５ｍｌに溶解した後、トリエチルアミン・３フッ化水素塩３．６３ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、撹拌下で４０℃まで昇温し、同温度でそのまま４時間撹拌した後更に５０℃にて４時間撹拌し反応を完結させた。反応後に水で３回、３％炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。乾燥後の溶液中の標記化合物を内部標準法による高速液体クロマトグラフィーにより定量し、標記化合物４．４５ｇ（収率：９１．２％）が含まれることを確認した。【００２３】実施例３（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒドロキシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステルの合成【化１１】 （１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル５０ｇを酢酸エチル９０ｍｌに溶解し、これにトリエチルアミン・３フッ化水素塩２４．４ｍｌの酢酸エチル８．５ｍｌ溶液を添加した。室温で２４時間撹拌し、反応混合物を、水、希炭酸水素ナトリウム水溶液、希食塩水にて順次洗浄した後、これにｎ−ヘキサン５８ｍｌを添加した。析出した結晶を濾過し、ｍｐ１２５〜１３０℃の無色結晶として標記化合物３０．２０ｇ（収率：７７．８％）を得た。【００２４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３５１２（−ＯＨ），１８４０（ジオキソロン Ｃ＝Ｏ），１７６９（７位Ｃ＝Ｏ），１７１１（３位エステル Ｃ＝Ｏ）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６位エチルのメチル），１．７８−１．８６（１Ｈ，ｍ，テトラヒドロフラン環のメチレン中の１Ｈ），１．９３−２．０８（２Ｈ，ｍ，テトラヒドロフラン環のメチレン），２．２０（３Ｈ，ｓ，ジオキソレンのメチル），２．４１−２．４８（１Ｈ，ｍ，テトラヒドロフラン環のメチレン中の１Ｈ），２．９５（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．５Ｈｚ，６位のメチン），３．８４−３．８９（１Ｈ，ｍ，テトラヒドロフラン環のメチレン中の１Ｈ），３．９５−４．００（１Ｈ，ｍ，テトラヒドロフラン環のメチレン中の１Ｈ），４．２０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ，６位のエチルのメチン），４．９７（２Ｈ，ｓ，ジオキソレンについたメチレン），５．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，テトラヒドロフラン環のメチン），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５位のメチン）．【００２５】【発明の効果】本発明によれば、安価な原料を用いて、強酸性や塩基性の条件下で不安定なシリルエーテル化合物のシリル基の除去を効率よく行うことができる。 一般式（Ｉ）（式中、Ｘは炭素数が１〜３のアルキル基で置換されたメチン、メチレンまたはイオウ原子を示し、次の基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Ｒ4は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルキルチオ基、置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環低級アルキル基、置換されていてもよい複素環チオ基、置換されていてもよい複素環低級アルキルチオ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールオキシ基または置換されていてもよいアラルキル基を示し、Ｒ5は水素原子またはカルボン酸の保護基を示す。）で表されるシリルエーテル化合物またはその塩を有機溶媒中で、一般式（II）（式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる炭素数１〜８のアルキル基、アリール基、またはアラルキル基を示し、ｎは各アミンの塩で固有のフッ化水素の数を示す。）で表されるアミンのフッ化水素塩と反応させ、一般式（IV）（式中、Ｘ、Ｒ4およびＲ5は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物を製造することを特徴とするシリルエーテル化合物のシリル基の除去方法。 シリルエーテル化合物が一般式（Ｖ）（式中、Ｒ5は前記と同じ意味を有し、ｍは０または１を示す。）で表されるペネム化合物である請求項１記載の方法。